Mechanism of HTLV-1 counteraction of APOBEC3

HTLV-1对抗APOBEC3的机制

基本信息

项目摘要

Worldwide, 20-30 million people are infected with the delta-retrovirus Human T-lymphotropic virus type I (HTLV-1). Up to 5 % of all infections lead to adult T-cell leukemia and an additional 1-2 % develop myelopathy. HTLV-1, like HIV-1, primarily targets CD4+ T-lymphocytes. There is currently no cure for HTLV-1-infected patients and the lack of efficient antiviral drugs for HTLV-1 offers limited management options. The role of the innate immune system in the HTLV-1 infection is not well known. Part of it, the cytidine deaminase family of APOBEC3 (A3) proteins (A3A - A3D, A3F - A3H) can strongly inhibit retroviruses. HTLV-1 encounters A3 proteins in vivo as it targets the same CD4+ T cells as HIV-1, but HTLV-1 lacks a molecule like Vif, which allows HIV to escape the A3 restriction. We found that A3C - A3G did little to curb HTLV-1 infectivity, yet A3A, A3B and A3H haplotype II (hapII) potently decrease HTLV-1 infectivity. A3A and A3B require catalytic deaminase activity for restriction and induced severe mutations in the viral genome, whereas A3H hapII restricts HTLV-1 in a deaminase-independent manner. We propose to investigate the mechanisms by which HTLV-1 counteracts the human A3C - A3G, and to elucidate the antiviral mechanism of human A3H hapII that inhibit HTLV-1 without inducing cytidine deamination in the viral genome. The results will help us to better understand the human-HTLV-1 interaction and may open the window for new treatment options.
在世界范围内,有2000万至3000万人感染了delta逆转录病毒人类t淋巴细胞病毒I型(HTLV-1)。高达5%的感染导致成人t细胞白血病,另外1- 2%的感染发展为脊髓病。HTLV-1和HIV-1一样,主要靶向CD4+ t淋巴细胞。目前尚无治愈HTLV-1感染患者的方法,而且缺乏有效的HTLV-1抗病毒药物,因此治疗选择有限。先天免疫系统在HTLV-1感染中的作用尚不清楚。其中,胞苷脱氨酶家族的APOBEC3 (A3)蛋白(A3A - A3D, A3F - A3H)可以强烈抑制逆转录病毒。HTLV-1在体内遇到A3蛋白,因为它与HIV-1靶向相同的CD4+ T细胞,但HTLV-1缺乏像Vif这样的分子,使HIV能够逃脱A3限制。我们发现A3C - A3G对抑制HTLV-1的传染性作用不大,而A3A、A3B和A3H单倍型II (hapII)能有效地降低HTLV-1的传染性。A3A和A3B需要催化脱氨酶活性来限制和诱导病毒基因组的严重突变,而A3H hapII以不依赖脱氨酶的方式限制HTLV-1。我们拟研究HTLV-1抑制人类A3C - A3G的机制,并阐明人类A3H hapII在不诱导病毒基因组胞苷脱胺的情况下抑制HTLV-1的抗病毒机制。这一结果将帮助我们更好地理解人- htlv -1的相互作用,并可能为新的治疗方案打开窗口。

项目成果

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