Das ß-Aktin Lokasom - Asymmetrische Proteinverteilung durch lokalisierte Translation

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Ziel des vorliegenden Antrags ist die funktionelle Charakterisierung des ß-Aktin-mRNA- ¿Lokasoms¿. In primären Fibroblasten und primären Neuronen wird die ß-Aktin-mRNA durch aktiven Transport im Bereich der Führungslamelle respektive exploratorischen Wachstumskegeln angereichert. Für diesen gerichteten Transport sind in ¿Cis¿ agierende Elemente innerhalb des 3`-UTR der ß-Aktin-mRNA (Zipcode) und deren Assoziation mit dem in ¿Trans¿ agierenden Protein ZBP1 (Zipcode Binding Protein) erforderlich. In jüngsten Untersuchungen konnten wir nachweisen, dass ZBP1 nicht nur den Transporter der ß-Aktin-mRNA moduliert, sondern vielmehr die Translation der mRNA reguliert. Nach Bindung an die ß-Aktin-mRNA inhibiert ZBP1 die Translation durch eine Blockierung der Translationsinitiation. In primären Neuronen oder Neuroblastomazellen wird diese Inhibition am Endpunkt der mRNA Lokalisierung im Bereich exploratorischer Wachstumskegel durch Src vermittelte Tyrosinphosphorylierung von ZBP1 aufgehoben. Ausgehend von diesen Vorarbeiten wollen wir die Zusammensetzung des ß-Aktin Lokasoms und damit die Proteinkomplexe, im Rahmen welcher ZBP1 zur Lokalisierung und Translationskontrolle der ß-Aktin-mRNA beiträgt, funktionell charakterisieren. Darüber hinaus sollen Signalübertragungswege, welche die durch ZBP1 vermittelte ¿lokale Translation¿ der ß-Aktin-mRNA in neuronalen Zellen steuern, identifiziert und charakterisiert werden.