Elucidation of the PI3K/AKT pathway in the transformation and progression of CLL

阐明PI3K/AKT通路在CLL转化和进展中的作用

• 批准号: 234151990
• 负责人: Professor Dr. Christian Philipp Pallasch
• 金额: --
• 依托单位: Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Clinical Research Units
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2012-12-31 至 2020-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/234151990?language=en
• 关键词: Elucidation; PI3K; AKT; pathway; transformation

Die Chronische lymphatische Leukämie lässt sich nach der Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien welche den B-Zellrezeptorsignalweg inhibieren sowie neuen monoklonalen Antikörpern in den letzten Jahren bedeutend besser behandeln. Trotzdem stellt die Therapieresistenz und Transformation der CLL zu einem aggressiven Lymphom der sogenannten Richter-Transformation ein massives klinisches Problem dar. Wir haben in der ersten Förderperiode basierend auf dem Eµ TCL1Modell durch die konstitutive Überaktivierung des AKT Signalweges ein neues Mausmodell der Transformation der CLL zu einem aggressiven Lymphom entsprechend einem Richter-Syndrom entwickelt. Im Eµ-TCL1/CD19-Cre/AKT-C (TCA)-Modell manifestiert sich ein deutlich vermindertes Überleben und der Phänotyp eines hoch-malignen Lymphoms der uns hier die Untersuchung der funktionellen Auswirkungen der Überaktivierung des AKT-Signalweges in der CLL sowie die Modellierung neuer therapeutischer Ansätze erlaubt. Wir werden die Auswirkungen der AKT-Überaktivierung auf die Genom-Stabilität und die Modulierung des Epigenoms analysieren. Darüber hinaus werden wir die funktionellen Implikationen der konstitutiven AKT-Aktivierung auf die Degradierung von p53, die Transkriptionskontrolle über FOXO1 sowie die Signaltransduktion über GSK3beta analysieren. Zuletzt erlaubt das neue TCA-Modell der Richter-Transformation eine therapeutische Modellierung der während der ersten Förderperiode identifizierten neuen synergistischen Prinzipien. Hieraus sollen vor allem neue kombinatorische Prinzipien und therapeutische Ansätze für die Therapie der transformierten CLL- des Richter-Syndroms entwickelt werden.

《白血病纪事》在最近几年里被认为是最好的治疗方法，它是在B-受体信号通路上抑制新的单克隆抗体。Trotzdem stellt die Therapieristenz und Transformation der CLL zu einem aggressiven Lymphom der sogenannten Richter-Transformation ein Anchives klinisches Problem dar.我们在第一个Förderperiode基于Eµ TCL 1模型，通过AKT信号的结构性非线性转换，建立了一个CLL转化的新模型，该模型用于一个侵袭性淋巴瘤，并引发了一个Richter综合征。Eµ-TCL1/CD19-Cre/AKT-C（TCA）-Modell manifestiert sich ein deutlich vermindertes Überleben und der Phänotype eines hoch-scheden Lymphoms der uns patient Untersuchung der funktionellen Ausaktivierung der CLL sowie die Modellierung neuer therapeutischer Ansätze erlaubt.我们韦尔登将AKT-Überaktivierung用于基因组稳定性和表观基因组分析的模块化。因此，韦尔登将在p53降解的基础上实施AKT-Aktivierung的功能，FOXO 1的传输控制也可以用于GSK 3 β分析的信号传输。因此，我们提出了一种新的TCA-Richter-Transformation模型，该模型是一种治疗模型，用于识别早期Förderperiode新的协同作用原理。Hieraus sollen vor allem neue kombinatorische Prinzipien und therapeutische Ansätze für die Therapie der transformierten CLL- des Richter Syndroms entwickelt韦尔登。