Elucidation of the PI3K/AKT pathway in the transformation and progression of CLL

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Die Chronische lymphatische Leukämie lässt sich nach der Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien welche den B-Zellrezeptorsignalweg inhibieren sowie neuen monoklonalen Antikörpern in den letzten Jahren bedeutend besser behandeln. Trotzdem stellt die Therapieresistenz und Transformation der CLL zu einem aggressiven Lymphom der sogenannten Richter-Transformation ein massives klinisches Problem dar. Wir haben in der ersten Förderperiode basierend auf dem Eµ TCL1Modell durch die konstitutive Überaktivierung des AKT Signalweges ein neues Mausmodell der Transformation der CLL zu einem aggressiven Lymphom entsprechend einem Richter-Syndrom entwickelt. Im Eµ-TCL1/CD19-Cre/AKT-C (TCA)-Modell manifestiert sich ein deutlich vermindertes Überleben und der Phänotyp eines hoch-malignen Lymphoms der uns hier die Untersuchung der funktionellen Auswirkungen der Überaktivierung des AKT-Signalweges in der CLL sowie die Modellierung neuer therapeutischer Ansätze erlaubt. Wir werden die Auswirkungen der AKT-Überaktivierung auf die Genom-Stabilität und die Modulierung des Epigenoms analysieren. Darüber hinaus werden wir die funktionellen Implikationen der konstitutiven AKT-Aktivierung auf die Degradierung von p53, die Transkriptionskontrolle über FOXO1 sowie die Signaltransduktion über GSK3beta analysieren. Zuletzt erlaubt das neue TCA-Modell der Richter-Transformation eine therapeutische Modellierung der während der ersten Förderperiode identifizierten neuen synergistischen Prinzipien. Hieraus sollen vor allem neue kombinatorische Prinzipien und therapeutische Ansätze für die Therapie der transformierten CLL- des Richter-Syndroms entwickelt werden.