Prion protein and its functional interaction with the neural cell adhesion molecule Caspr

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Die funktionelle Aufgabe der zellulären Form des Prion Proteins (PrPC) ist trotz Fortschritten im Verständnis der Funktion des Prion Proteins bei Prionerkrankungen Gegenstand fortwährender Diskussion. Versuche, dessen funktionelle Aufgabe zu verstehen, sind vereinbar mit einer Funktion des PrPC als Zelladhäsionsmolekül. In unserem Labor wurde diese Ansicht dadurch bestätigt, dass sowohl gezeigt werden konnte, dass das in für Zelladhäsionsmoleküle charakteristische HNK-1 Kohlenhydrat über N-gebundene Glykane mit dem Proteingerüst des PrPC verbunden ist und dass PrPC das Neuritenwachstum und neuronales Überleben verstärkt (Chen et al., 2003). Wir beobachteten auch, dass PrPC direkt mit dem Neural Cell Adhesion Molecule (NCAM) interagiert, indem es mit diesem an der neuronalen Zelloberfläche assoziiert, insbesondere in lipid raft, und über p59fyn vermittelte Signaltransduktion das Neuritenwachstum fördert (Santuccione et al., 2005). PrPC konnte weiterhin in einem Komplex mit Caspr, einem neuralen Transmembran-Glykoprotein und Zellerkennungsmolekül, das an den paranodalen Verbindungsstellen der Grenzfläche zwischen Myelin und Axon angereichert ist, nachgewiesen werden. Der Schwerpunkt des vorliegenden Forschungsantrags liegt zum einen in der weiteren Charakterisierung der Interaktionen, die wir zwischen PrPC und Caspr beobachteten und zum anderen in der Untersuchung der physiologischen Auswirkungen dieser Interaktionen. Wir möchten nicht nur die Lokalisation der Interaktion zwischen diesen Molekülen untersuchen, sondern auch herausfinden, ob diese in lipid rafts auftretenden Interaktionen zur Aktivierung des p59fyn Signaltransduktionswegs und somit zu einer Modifikation des Neuritenwachstums und der Myelinisierung führen können. Weiterhin soll in Anbetracht der Tatsache, dass die Umwandlung des PrPC in dessen pathologische Isoform PrPSc in lipid rafts geschieht, untersucht werden, ob die Interaktion von PrPC mit Caspr diese Konversion beeinflussen kann und somit die pathologischen Auswirkungen der Aktivität des PrPSc beeinflußt.