Therapeutic strategies for preclinical treatment of L1 syndrome
L1综合征临床前治疗策略
基本信息
- 批准号:200158289
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:2011
- 资助国家:德国
- 起止时间:2010-12-31 至 2020-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Mutations in the L1CAM gene cause neurodevelopmental disorders collectively termed L1 syndrome which is characterized by hydrocephalus, mental retardation, corpus callosum agenesis, and corticospinal tract malformations. The etiology and pathological mechanisms of the L1 syndrome are incompletely elucidated and no therapy is available to treat the L1 syndrome. We have established different L1 syndrome mouse models either constitutively deleted in the L1CAM gene, or engineered to carry a missense mutation in the murine L1 gene which is pathogenic at a homologous site in L1 syndrome patients. In this project, we aim to develop and test first therapeutic approaches to treat L1 syndrome in mouse models. To this end we will apply (a) genetic L1 restoration by in utero electroporation and (b) pharmacological stimulation of mutant L1 by L1 mimetic compounds at critical neurodevelopmental stages. To examine effects of these approaches on CNS malformations, animals will be subjected to neuroanatomical monitoring using various (immuno-) histological analyses and magnetic resonance imaging of the CNS as well as behavioral testing. Moreover, combining genetic rescue and L1 mimetic compounds in human embryonic stem cell-derived neurons will provide first clues for the feasibility of translational approaches in L1 syndrome.
L1CAM基因突变导致神经发育障碍,统称为L1综合征,其特征为脑积水、智力迟钝、胼胝体发育不全和皮质脊髓束畸形。L1综合征的病因和病理机制尚未完全阐明,也没有治疗L1综合征的方法。我们已经建立了不同的L1综合征小鼠模型,或者在L1CAM基因中组成性缺失,或者在L1综合征患者的同源位点进行工程改造以携带小鼠L1基因中的错义突变。在这个项目中,我们的目标是开发和测试第一种治疗方法来治疗小鼠模型中的L1综合征。为此,我们将应用(a)通过子宫内电穿孔的遗传L1恢复和(B)在关键神经发育阶段通过L1模拟化合物对突变体L1的药理学刺激。为了检查这些方法对CNS畸形的影响,将使用CNS的各种(免疫)组织学分析和磁共振成像以及行为测试对动物进行神经解剖学监测。此外,在人类胚胎干细胞衍生的神经元中结合遗传拯救和L1模拟化合物将为L1综合征的翻译方法的可行性提供第一条线索。
项目成果
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