Genetische und epigenetische Einflüsse auf den Phänotyp der Immunoglobulin- Superfamilie-CHL1-Adhäsionsmolekül defizienten Maus

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Mäuse, die im Gen, das für das Zelladhäsionsmolekül ¿close homologue of L1 (CHL1) aus der L1-Familie von Adhäsionsmolekülen defizient sind, haben eine Reihe von verhaltensbiologischen, physiologischen und histologischen Abnormalitäten, die zeigen, dass CHL1 wichtig ist für die normale Entwicklung des Hirns und seine Funktion in erwachsenem Zustand. Vorläufige Untersuchungen zeigen, dass eine Defizienz in der Expression des CHL1 Gens im heterozygoten und homozygoten Zustand zu einer besonderen Vulnerabilität gegenüber epigenetischen Einflüssen aufzeigt. Aus diesem Grund möchten wir untersuchen, ob einige der verhaltensbiologischen und histologisch-strukturellen Abnormalitäten des CHL1 defizienten Hirns zu einer besonderen Empfänglichkeit zu epigenetischen Stressoren in der frühen postnatalen Entwicklung führen, wie sie z. B. in Psychosen beobachtet werden. Die epigenetischen, umweltbeeinflussten Stressoren sollen zu bestimmten kritischen Zeiten während der postnatalen Entwicklung zu kritischen Zeiten in der Entwicklung appliziert werden. Um die Geburt soll der Stressor die maternale Separation sein und die soziale Isolation später, z. B. nach der Entwöhnung von der Mutter. Es sollen eine Reihe von verhaltensbiologischen Tests ausgeführt werden, um zwischen den verhaltensbiologischen Phänotypen in den L1 defizienten Mäusen im Vergleich zu den Wildtypen durchgeführt werden. Besonders wichtig erscheint, verhaltensbiologische Abnormalitäten der L1 defizienten Mäuse nach epigenetischen Stressoren im Vergleich zu CHL1 defizienten Mäusen durchzuführen, die keine epigenetischen Stressoren erhalten haben. Diese Vergleiche werden auch für Wildtyp-Kontroll-Geschwister des gleichen Geschlechts und des gleichen Alters durchgeführt werden. Auch werden wir konditional defiziente Mäuse untersuchen, um zu erfahren, ob eine entwicklungsbiologisch spätere Ausschaltung der CHL1 Genexpression andere Einflüsse auf die oben genannten Parameter hat als die, die bei konstitutiv CHL1 defizienten Mäusen beobachtet wurden. Unsere vorläufigen Untersuchungen zeigen, dass epigenetische Stressoren in der konstitutiven CHL1 defizienten Mutante das Verhalten der Tiere mehr verändern als das der Wildtyp-Kontrolltiere. Diese Untersuchungen sind die Basis für eine histologische und immunhistologische Analyse von drei Hirnregionen, die in die verhaltensbiologischen Abnormalitäten involviert sein könnten wie Hippocampus, Amygdala und präfrontale und sensorisch-motorische Hirnareale. Diese Untersuchungen sollen Einsichten in genetische gegenüber epigenetischen Einflüssen in den CHL1 mutierten Mäusen ermöglichen.