Computer-gestützte Wirkstoffentwicklung und biophysikalische Charakterisierung von Mutanten-Reaktivatoren des onkologisch wichtigen Transkriptionsfaktors p53 als mögliche Tumor-Therapeutika

肿瘤抑制基因P53被称为Zellantwort auf Stressfaktoren(Dns-Schädigung，Hypoxie，？)exmiert and aktiviert，wobeer er ALS Sequenz-Spezifischer Transkrifischer Transkrigtionsfaktor eine groçe Anzahl von Genen Transaktiviert，die für Aoptose，Zellzyklus-Drup，Dns-Reparatur and antiAngigenese verantwortlich sind。在域名系统绑定的核心突变中，有50%是在人的肿瘤细胞中发现的，这是一种功能突变。Mögliche Treateutika könnnen P53 Mutanten Retten，INDEM sie lokale stukturelle Verformungen korrigieren oder die稳定-der Dns-bindenden Kerndomäne erhöhenein Konzept，das kürzlich Durch体外和体内筛选，Sowie Rationales PeptidDesign veranschaulicht wurde。Unfokussierte Screen-Annätze könnnen jedoch Zeit-and Kostensenv sein and möglicherweise zu einer Fehl释义des Wirkmachismus führen.Deshalb Sollen Computer-gestütztes，Strukur-basiertes LigandenDesign and Virelle Screen einer Reihe Eablierter Screen-Assay Vorosgehen and Diese Iterativ ergänzen.他说：“这是我的工作，我也不知道他们的工作是什么。De Charakterisierung von Protein-Ligand-Interaktionen MIT biPhysikalischen Methoden(核磁共振，X光)soll den Design-proze？unterstützen and ein Detailliertes Verständnis des？RetTungs-Machismus？ermöglichen.

Der Tumor-Suppressor p53 wird as Zellantwort auf Stressfaktoren (DNS-Schädigung, Hypoxie,¿) exprimiert und aktiviert, wobei er als sequenz-spezifischer Transkriptionsfaktor eine große Anzahl von Genen transaktiviert, die für Apoptose, Zellzyklus-Arrest, DNS-Reparatur und Antiangiogenese verantwortlich sind. Infolge vorwiegend in der DNS-bindenden Kerndomäne vorkommender Mutationen, geht bei etwa 50% der humanen Tumore die p53-Funktion verloren. Mögliche Therapeutika können p53 Mutanten retten, indem sie lokale stukturelle Verformungen korrigieren oder die Stabilität der DNS-bindenden Kerndomäne erhöhen ¿ ein Konzept, das kürzlich durch in vitro und in vivo Screening, sowie rationales Peptiddesign veranschaulicht wurde. Unfokussierte Screening-Ansätze können jedoch zeit- und kostenintensiv sein und möglicherweise zu einer Fehlinterpretation des Wirkmechanismus führen. Deshalb sollen Computer-gestütztes, Struktur-basiertes Ligandendesign und virtuelles Screening einer Reihe etablierter Screening-Assays vorausgehen und diese iterativ ergänzen. Hauptziel dabei ist es, Leitstrukturen für die Interaktion mit geeigneten p53 Substrukturen zu identifizieren, welche dann in fokussierten Bibliotheken optimiert werden können. Die Charakterisierung von Protein-Ligand-Interaktionen mit biophysikalischen Methoden (NMR, Xray) soll den Design-Prozeß unterstützen und ein detailliertes Verständnis des ¿Rettungs-Mechanismus¿ ermöglichen.