Computer-gestützte Wirkstoffentwicklung und biophysikalische Charakterisierung von Mutanten-Reaktivatoren des onkologisch wichtigen Transkriptionsfaktors p53 als mögliche Tumor-Therapeutika

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Der Tumor-Suppressor p53 wird as Zellantwort auf Stressfaktoren (DNS-Schädigung, Hypoxie,¿) exprimiert und aktiviert, wobei er als sequenz-spezifischer Transkriptionsfaktor eine große Anzahl von Genen transaktiviert, die für Apoptose, Zellzyklus-Arrest, DNS-Reparatur und Antiangiogenese verantwortlich sind. Infolge vorwiegend in der DNS-bindenden Kerndomäne vorkommender Mutationen, geht bei etwa 50% der humanen Tumore die p53-Funktion verloren. Mögliche Therapeutika können p53 Mutanten retten, indem sie lokale stukturelle Verformungen korrigieren oder die Stabilität der DNS-bindenden Kerndomäne erhöhen ¿ ein Konzept, das kürzlich durch in vitro und in vivo Screening, sowie rationales Peptiddesign veranschaulicht wurde. Unfokussierte Screening-Ansätze können jedoch zeit- und kostenintensiv sein und möglicherweise zu einer Fehlinterpretation des Wirkmechanismus führen. Deshalb sollen Computer-gestütztes, Struktur-basiertes Ligandendesign und virtuelles Screening einer Reihe etablierter Screening-Assays vorausgehen und diese iterativ ergänzen. Hauptziel dabei ist es, Leitstrukturen für die Interaktion mit geeigneten p53 Substrukturen zu identifizieren, welche dann in fokussierten Bibliotheken optimiert werden können. Die Charakterisierung von Protein-Ligand-Interaktionen mit biophysikalischen Methoden (NMR, Xray) soll den Design-Prozeß unterstützen und ein detailliertes Verständnis des ¿Rettungs-Mechanismus¿ ermöglichen.