Computer-gestützte Wirkstoffentwicklung und biophysikalische Charakterisierung von Mutanten-Reaktivatoren des onkologisch wichtigen Transkriptionsfaktors p53 als mögliche Tumor-Therapeutika

肿瘤学重要转录因子 p53 的突变体再激活剂的计算机辅助药物开发和生物物理表征作为可能的肿瘤治疗方法

• 批准号: 24961749
• 负责人: Professor Dr. Frank Böckler
• 金额: --
• 依托单位: Yusuf Hamied Department of Chemistry
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/24961749?language=en
• 关键词: Computer; gest; tzte; Wirkstoffentwicklung; und

Der Tumor-Suppressor p53 wird as Zellantwort auf Stressfaktoren (DNS-Schädigung, Hypoxie,¿) exprimiert und aktiviert, wobei er als sequenz-spezifischer Transkriptionsfaktor eine große Anzahl von Genen transaktiviert, die für Apoptose, Zellzyklus-Arrest, DNS-Reparatur und Antiangiogenese verantwortlich sind. Infolge vorwiegend in der DNS-bindenden Kerndomäne vorkommender Mutationen, geht bei etwa 50% der humanen Tumore die p53-Funktion verloren. Mögliche Therapeutika können p53 Mutanten retten, indem sie lokale stukturelle Verformungen korrigieren oder die Stabilität der DNS-bindenden Kerndomäne erhöhen ¿ ein Konzept, das kürzlich durch in vitro und in vivo Screening, sowie rationales Peptiddesign veranschaulicht wurde. Unfokussierte Screening-Ansätze können jedoch zeit- und kostenintensiv sein und möglicherweise zu einer Fehlinterpretation des Wirkmechanismus führen. Deshalb sollen Computer-gestütztes, Struktur-basiertes Ligandendesign und virtuelles Screening einer Reihe etablierter Screening-Assays vorausgehen und diese iterativ ergänzen. Hauptziel dabei ist es, Leitstrukturen für die Interaktion mit geeigneten p53 Substrukturen zu identifizieren, welche dann in fokussierten Bibliotheken optimiert werden können. Die Charakterisierung von Protein-Ligand-Interaktionen mit biophysikalischen Methoden (NMR, Xray) soll den Design-Prozeß unterstützen und ein detailliertes Verständnis des ¿Rettungs-Mechanismus¿ ermöglichen.

Der Tumor-Suppressor p53 wild as Zellantwort auf Stressfaktoren (DNS-Schädigung, Hypoxie,¿) Exprimier und auf Stressfaktoren, Wobeyed, Transkriptions Faktoren, Die Für Apoptose, Zellzyklus-Arrest, DNS-Reparatur und Antiangiogenetic verantwortlich sind.在der dns-bindendenkerndormäneVorkommender突变中，gehttherapeutikaKönnenp53中的infolge vorwiegend是一种隐性剂，类似是一种多功能和Verformunger，是DNS-BINDENDENENS-BINDENDENNS-BINDENDENDENERENDENDENERERERERERENERHENINE录制的系统，是一个不在屏幕上的筛选。筛选系统的未关注筛选是筛选的主要因素。未关注的计算机 - 基因斯特（Gestütztes），Struktur-basiertes ligandendesign und Virtuelles筛选筛选系统是筛选的主要因素。 Bibliothegen方法（NMR，XRARE）rettungs-Mechanismus€ermöglichen。