Computer-gestützte Wirkstoffentwicklung und biophysikalische Charakterisierung von Mutanten-Reaktivatoren des onkologisch wichtigen Transkriptionsfaktors p53 als mögliche Tumor-Therapeutika

肿瘤学重要转录因子 p53 的突变体再激活剂的计算机辅助药物开发和生物物理表征作为可能的肿瘤治疗方法

• 批准号: 24961749
• 负责人: Professor Dr. Frank Böckler
• 金额: --
• 依托单位: Yusuf Hamied Department of Chemistry
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/24961749?language=en
• 关键词: Computer; gest; tzte; Wirkstoffentwicklung; und

Der Tumor-Suppressor p53 wird as Zellantwort auf Stressfaktoren (DNS-Schädigung, Hypoxie,¿) exprimiert und aktiviert, wobei er als sequenz-spezifischer Transkriptionsfaktor eine große Anzahl von Genen transaktiviert, die für Apoptose, Zellzyklus-Arrest, DNS-Reparatur und Antiangiogenese verantwortlich sind. Infolge vorwiegend in der DNS-bindenden Kerndomäne vorkommender Mutationen, geht bei etwa 50% der humanen Tumore die p53-Funktion verloren. Mögliche Therapeutika können p53 Mutanten retten, indem sie lokale stukturelle Verformungen korrigieren oder die Stabilität der DNS-bindenden Kerndomäne erhöhen ¿ ein Konzept, das kürzlich durch in vitro und in vivo Screening, sowie rationales Peptiddesign veranschaulicht wurde. Unfokussierte Screening-Ansätze können jedoch zeit- und kostenintensiv sein und möglicherweise zu einer Fehlinterpretation des Wirkmechanismus führen. Deshalb sollen Computer-gestütztes, Struktur-basiertes Ligandendesign und virtuelles Screening einer Reihe etablierter Screening-Assays vorausgehen und diese iterativ ergänzen. Hauptziel dabei ist es, Leitstrukturen für die Interaktion mit geeigneten p53 Substrukturen zu identifizieren, welche dann in fokussierten Bibliotheken optimiert werden können. Die Charakterisierung von Protein-Ligand-Interaktionen mit biophysikalischen Methoden (NMR, Xray) soll den Design-Prozeß unterstützen und ein detailliertes Verständnis des ¿Rettungs-Mechanismus¿ ermöglichen.

Der Tumor-Suppressor p53 wird as Zellantwort auf Stressfaktoren (DNS-Schädigung, Hypoxie,¿) exprimiert und aktiviert, wobei ers sequenz-spezifischer Transkriptionsfaktor eine große Anzahl von Genen transaktiviert, die für Apoptose, Zellzyklus-Arrest、DNS-Reparatur 和 Antiangiogenese verantwortlich sind。有关 DNS 绑定 Kerndomäne vorkommender Mutationen 的信息，请参阅人类肿瘤的 50% 死亡 p53-Funktion verloren。 Mögliche Therapeutika können p53 Mutanten retten，indem sie lokale stukturelle Verformungen korrigieren oder die Stabilität der DNS-bindenden Kerndomäne erhöhen ¿ ein Konzept，das kürzlich durch 体外和体内筛选，所以 Peptiddesign 的基本原理 Veranschaalicht wurde。 Unfokussierte Screening-Ansätze können jedoch zeit- und kostenintensiv sein und möglicherweise zu einer Fehlinterpretation des Wirkmechanismus führen。设计了计算机设计、结构基础、配体设计和美德筛选以及筛选分析方法和迭代方法。 Hauptziel dabei ist es, Leitstrukturen für die Interaktion mit geeigneten p53 Substrukturen zu identifizieren, welche dann in fokussierten Bibliotheken optimiert werden können.蛋白质-配体相互作用与生物物理学方法（NMR、X 射线）的表征可在 Design-Prozeß 中进行详细说明和“Rettungs-Mechanismus”的详细说明。