Possible mechanisms for induced effect of gestagens to breast cancer risk at hormone therapy in contraception and postmenopause

避孕和绝经后激素治疗中孕激素对乳腺癌风险产生影响的可能机制

• 批准号: 249491325
• 负责人: Professor Dr. Hans Neubauer, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Universitätsfrauenklinik Tübingen
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2013-12-31 至 2017-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/249491325?language=en
• 关键词: Possible; mechanisms; induced; effect; gestagens

We were able to show in in vitro and in vivo studies, that the progesterone receptor membrane component-1 (PGRMC1) mediates estrogen receptor alpha (ERalpha) dependent proliferative effects to MCF-7 breast cancer cells. Therefore, PGRMC1 could be involved in tumourigenesis. This observation is of high clinical relevance since an increase of breast cancer risk was observed during gestagen-containing postmenopausal hormone therapy (HT). The mechanism underlying the proliferative effect of gestagens to breast cancer cells is unknown. Prospective observational studies suggest that the risk of developing breast cancer is dependent of the selected gestagen component.PGRMC1 exhibits several cytoplasmic binding sites for signal transduction proteins. In our preliminary work we observed that deletion of two phosphorylation sites for the casein kinase 2 (CK2), serine 56 and 180, eliminates the proliferative effect of gestagens. Our hypothesis is that phosphorylation of these serines may activate PGRMC1 and recruit several signal proteins.In this project, we will study the functional and clinical relevance of PGRMC1 in transmission of membrane-initiated gestagen signals. To achieve this aim we want to (1) analyse how the combination of several gestagens and PGRMC1-variants affect the proliferation and apoptosis of breast cancer cells, and (2) analyse the functional role of the putative interaction partners CK2, ERK1/2 and PDK1 on PGRMC1-signalling dependent to gestagen-binding.

我们能够在体外和体内研究中表明，孕酮受体膜组分-1（PGRMC 1）介导雌激素受体α（ER α）依赖性对MCF-7乳腺癌细胞的增殖作用。因此，PGRMC 1可能参与肿瘤的发生。这一观察结果具有高度临床意义，因为在含孕激素的绝经后激素治疗（HT）期间观察到乳腺癌风险增加。孕激素对乳腺癌细胞增殖作用的机制尚不清楚。前瞻性的观察研究表明，乳腺癌的发病风险依赖于所选择的孕激素成分。PGRMC 1具有多个信号转导蛋白质结合位点。在我们的初步工作中，我们观察到删除酪蛋白激酶2（CK 2）的两个磷酸化位点，丝氨酸56和180，消除了孕激素的增殖作用。我们的假设是这些丝氨酸的磷酸化可以激活PGRMC 1并募集几种信号蛋白，在这个项目中，我们将研究PGRMC 1在膜启动的孕激素信号传递中的功能和临床相关性。为了实现这一目标，我们希望（1）分析几种孕激素和PGRMC 1变体的组合如何影响乳腺癌细胞的增殖和凋亡，以及（2）分析假定的相互作用伴侣CK 2，ERK 1/2和PDK 1对PGRMC 1信号传导依赖于孕激素结合的功能作用。

项目成果

Upon Progestin Stimulation Progesterone Receptor Membrane Component-1 is Phosphorylated in Breast Cancer Cells and Binds to Estrogen Receptor α-Coregulators PHB1 and PHB2

孕激素刺激后，乳腺癌细胞中的孕激素受体膜成分 1 被磷酸化，并与雌激素受体 α 共调节因子 PHB1 和 PHB2 结合

• DOI: 10.1055/s-0037-1606151
• 发表时间: 2017
• 期刊: Geburtshilfe und Frauenheilkunde
• 影响因子: 2.7
• 作者: Willibald M;Bayer G;Stahlhut V;Poschmann G;Stühler K;Seeger H;Niederacher D;Fehm T;Neubauer H;Meier-Stiegen F
• 通讯作者: Meier-Stiegen F

Progesterone Receptor Membrane Component-1 is phosphorylated upon treatment with Progestins and binds to Estrogen Receptor α-coregulators PHB1 and PHB2 in breast cancer cells

黄体酮受体膜成分 1 在孕激素治疗后被磷酸化，并与乳腺癌细胞中的雌激素受体 α 辅助调节因子 PHB1 和 PHB2 结合

• DOI: 10.1055/s-0037-1602574
• 发表时间: 2017
• 期刊: Senologie - Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie
• 作者: Willibald M;Bayer G;Stahlhut V;Poschmann G;Stühler K;Seeger H;Mueck AO;Niederacher D;Fehm T;Neubauer H
• 通讯作者: Neubauer H

Die Rolle von PGRMC1 in der Tumorprogression des Mammakarzinoms bei Hormonersatztherapie in der Kontrazeption und Postmenopause

避孕和绝经后激素替代治疗期间 PGRMC1 在乳腺癌肿瘤进展中的作用

• DOI: 10.1055/s-0036-1593262
• 发表时间: 2016
• 期刊: Geburtshilfe Und Frauenheilkunde
• 影响因子: 2.7
• 作者: Willibald M;Seeger H;Mueck AO;Fehm T;Ruan X;Neubauer H
• 通讯作者: Neubauer H

Die Rolle von PGRMC1 in der Tumorprogression des Mammakarzinoms bei Progestin-basierter Hormonersatztherapie

PGRMC1 在基于孕激素的激素替代治疗期间乳腺癌肿瘤进展中的作用

• DOI: 10.1055/s-0036-1583473
• 发表时间: 2016
• 作者: Willibald M;Seeger H;Mueck AO;Fehm T;Ruan X;Neubauer H
• 通讯作者: Neubauer H