The role of Cdc-like kinase 2 (Clk2) in hepatic glucose and lipid metabolism

Cdc 样激酶 2 (Clk2) 在肝糖脂代谢中的作用

基本信息

项目摘要

Insulin resistance (IR) plays a crucial role in the pathophysiology of the metabolic syndrome. Non- alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an early and prominent hallmark of this disease. As a consequence, IR triggers changes in signal transduction pathways, including glucose and lipid metabolism and the development of liver injury to chronic end-stage cirrhosis and HCC. In our previous work, we have dissected the molecular pathways involved in liver inflammation, NAFLD, liver cirrhosis and HCC development. My current aim is to deepen in the intrahepatic signaling pathways which lead to metabolic disorders such as diabetes and metabolic syndrome.The host institution possesses an outstanding expertise in the field of molecular metabolism, systems biology and related metabolites. Recently, the role of the Cdc-like Kinase 2 (Clk2) in hepatic glucose metabolism was described and published. Clk2 is highly regulated depending on the cellular energy state. PGC1-alpha , a transcription coactivator, is phosphorylated by Clk2 leading to a decrease of hepatic gluconeogenesis. Changes in the conformational state of PGC1- alpha affect its interaction with PPAR-alpha. Thus PGC1-alpha might have a potential role in fatty acid oxidation and lipid metabolism. However, the precise mechanism of this regulation remains elusive. The host institution will provide a wide variety of technical solutions and transgene mouse models allowing the modulation of Clk2 activity and its substrate PGC1-alpha, respectively.The final aim of the present proposal is to elucidate the role of Clk2 and its interaction with PGC1-alpha in different metabolic conditions such as Fasting, Feeding and Diabetes. The host institution will provide broad knowledge in this field of research. The project will help the applicant to further develop his skills in the field of Signal Transduction and metabolism, transferring this knowledge to the RWTH Aachen.
胰岛素抵抗(IR)在代谢综合征的病理生理学中起着至关重要的作用。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是这种疾病的早期和突出的标志。因此,IR触发信号转导途径的变化,包括葡萄糖和脂质代谢以及慢性终末期肝硬化和HCC的肝损伤的发展。在我们以前的工作中,我们已经解剖了参与肝脏炎症,NAFLD,肝硬化和HCC发展的分子途径。我目前的目标是深入研究导致代谢紊乱如糖尿病和代谢综合征的肝内信号通路。主办机构在分子代谢、系统生物学和相关代谢物领域拥有杰出的专业知识。最近,Cdc样激酶2(Clk 2)在肝葡萄糖代谢中的作用被描述并发表。Clk 2依赖于细胞能量状态而被高度调节。PGC 1-α是一种转录辅激活因子,被Clk 2磷酸化,导致肝细胞生成减少。PGC 1-α构象状态的变化影响其与PPAR-alpha的相互作用。因此,PGC 1-α可能在脂肪酸氧化和脂质代谢中具有潜在作用。然而,这种调节的确切机制仍然难以捉摸。主办单位将提供多种技术解决方案和转基因小鼠模型,以分别调节Clk 2活性及其底物PGC 1-alpha,本提案的最终目的是阐明Clk 2的作用及其与PGC 1-alpha在不同代谢条件下的相互作用,如空腹、进食和糖尿病。东道机构将提供这一研究领域的广泛知识。该项目将帮助申请人进一步发展他在信号转导和代谢领域的技能,将这些知识转移到RWTH亚琛。

项目成果

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