The biology of the beige-like protein LRBA in health and disease

米色样蛋白 LRBA 在健康和疾病中的生物学作用

基本信息

项目摘要

We discovered in 2012 that mutations in the gene LRBA in humans lead to an immune dysregulation syndrome (López-Herrera et al., AJHG). This disease is characterized by a chronic inflammatory bowel disease, severe autoimmunity and an increased infection susceptibility. Not much is know on the biological functions of LRBA:-LRBA is expressed ubiquitously (Wu C et al., 2009)-Its expression increases following cell activation (Wang X et al., 2000)-From co-localization studies with fluorescence microscopy we know that LRBA is located at endosomes and lysosomes (Wang JW et al., 2001)-Proteins from the same family (BEACH proteins) mediate the link between cellular vesicles and the actin cytoskeleton (Cullinane et al., 2013)-A link between BEACH proteins and autophagy is published (Rahman et al., 2012) In this project we suggest to further study the genetics and the biology of LRBA to learn about its role in the immune system and to identify possible novel targets for the treatment of inflammatory bowel disease, severe autoimmunity and infection susceptibility.In WP1 we will approach the question why the lack of an ubiquitously expressed protein leads to a phenotype limited to the immune system. We will study the expression and splice variants of LRBA and its homologs in different cell populations and following various stimuli. Moreover, we will study the gene expression profile of LRBA-deficient cells. Our preliminary data show that LRBA (320 kDa in size) forms complexes of 880 kDa. In WP2 we wish to identify interaction partners of LRBA. We propose to do this by two means: The hypothesis-driven approach, by identifying potential interaction partners by co-immunoprecipitation; and the hypothesis-free approach, by SILAC-mass spectroscopy. We will study the function of LRBA in WP3 by verifying or falsifying the following hypotheses:-LRBA is important for the chemotaxis of lymphocytes-LRBA plays a critical role in immune receptor recycling-LRBA plays a critical role in autophagy-LRBA interferes with the mTOR signaling pathwayDiscoveries on the function of genes/proteins of the human immune system, which manifest as monogenetic human disease traits, are especially interesting for translational research, as these genes/proteins define Achilles heels of the immune system, specifically relevant for therapeutic targeting.
我们于 2012 年发现人类 LRBA 基因突变会导致免疫失调综合征(López-Herrera 等人,AJHG)。这种疾病的特征是慢性炎症性肠病、严重的自身免疫和感染易感性增加。关于 LRBA 的生物学功能知之甚少: -LRBA 普遍表达(Wu C et al., 2009) -其表达随细胞活化而增加(Wang X et al., 2000) -通过荧光显微镜的共定位研究,我们知道 LRBA 位于核内体和溶酶体(Wang JW et al., 2001) -来自同一家族的蛋白质(BEACH 蛋白)介导细胞囊泡和肌动蛋白细胞骨架之间的联系(Cullinane 等人,2013)-BEACH 蛋白和自噬之间的联系已发表(Rahman 等人,2012)在这个项目中,我们建议进一步研究 LRBA 的遗传学和生物学,以了解其在免疫系统中的作用,并确定治疗炎症性肠病、严重自身免疫性疾病和自噬的可能新靶标。 在 WP1 中,我们将探讨为什么缺乏普遍表达的蛋白质会导致仅限于免疫系统的表型的问题。我们将研究 LRBA 及其同源物在不同细胞群和各种刺激后的表达和剪接变体。此外,我们将研究 LRBA 缺陷细胞的基因表达谱。我们的初步数据显示 LRBA(大小为 320 kDa)形成 880 kDa 的复合物。在 WP2 中,我们希望确定 LRBA 的互动伙伴。我们建议通过两种方法来做到这一点:假设驱动的方法,通过免疫共沉淀识别潜在的相互作用伙伴;以及无假设方法,通过 SILAC 质谱法。我们将通过验证或证伪以下假设来研究LRBA在WP3中的功能:-LRBA对于淋巴细胞的趋化性很重要-LRBA在免疫受体回收中发挥关键作用-LRBA在自噬中发挥关键作用-LRBA干扰mTOR信号通路对人类免疫系统基因/蛋白质功能的发现,其表现为 单基因人类疾病特征对于转化研究特别有趣,因为这些基因/蛋白质定义了免疫系统的致命弱点,特别与治疗靶向相关。

项目成果

期刊论文数量(3)
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Immunological phenotype of the murine Lrba knockout
  • DOI:
    10.1038/icb.2017.52
  • 发表时间:
    2017-10-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4
  • 作者:
    Gamez-Diaz, Laura;Neumann, Julika;Jung, Sophie
  • 通讯作者:
    Jung, Sophie
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