Systembiologische Untersuchungen und Weiterentwicklung eines mathematischen Modells TNF-induzierter zellulärer Reaktionen

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Mathematische Modellierung von Signaltransduktionsprozessen und Analyse dieser Modelle kann im Wechselspiel mit experimenteller Arbeit das Verständnis solcher Netzwerke enorm fördern. Bisher wurde das bisher detaillierteste Modell der Signaltransduktion des Wachstumsfaktor EGF erstellt. ... Unsere Arbeiten auf dem Gebiet der apoptotischen Signalwege gingen ebenfalls von einem extrem großen, von uns in Vorarbeiten aufgestellten Modell aus. Dieses Modell zeigte allerdings gewisse Diskrepanzen zu Experimentaldaten und dem erwarteten Systemverhalten auf, wobei eine Suche nach den Ursachen auf die Caspase-Kaskade hinwies. Daraufhin wurde ein möglichst kleines Modell der Caspase-Kaskade aus der Gesamtstruktur extrahiert, was eine stringente mathematische Analyse ermöglichte.Unter Berücksichtigung der Forderung nach Bistabilität des Systems wiesen diese Analysen auf die Notwendigkeit eines Regulators der Initiatorcaspase hin, der daraufhin in das Modell implementiert wurde (inzwischen wurden solche Regulatoren, die CARPs, auch in der Literatur beschrieben). Bei aller Einfachheit ist das so modifizierte Modell jetzt in der Lage, essentielle Zusammenhänge richtig zu beschreiben: Zum einen zeigte es sich tolerant gegenüber limitierter Initiatorcaspase-Aktivierung, d.h. dass die Effektorcaspasen erst ab einem bestimmten Schwellwert vollständig aktiviert werden. Diese sehr rasche, vollständige Aktivierung erfolgt nach einer der Stimulusstärke umgekehrt proportionalen ¿Entscheidungsphase . Damit werden auf der Einzelzellebene erhobene Experimentaldaten richtig wiedergegeben und das Modell ist in der Lage die unterschiedlichen beobachteten Kinetiken der Apoptoseinduktion an Zellpopulationen und Einzelzellen durch eine gewisse Streuung in der Stärke des Eingangssignals zu erklären. In der folgenden Förderperiode sind geplant: 1. Modellvalidierung und vergleichende Untersuchungen an unterschiedlichen Zelltypen (Typ l bzw. Typ II) durch Einzelzellexperimente mit Hilfe eines etablierten Systems der Mikroinjektion 2. Erweiterung des Modells um den mitochondrialen apoptotischen Weg und Verknüpfung mit einem der Literatur entnommenen Modell der NF-KB-Signalwege 3. Etablierung eines Modells der Ligand/Rezeptor-Interaktion. Die Arbeiten zu mitogenen Signalwegen des Wachstumsfaktors EGF konzentrierten sich daher auf theoretische Aspekte. Es sollen nur die Arbeiten zu TNF induzierten Signalwegen fortgesetzt werden.