The blockade of neuropilin-2 as a new therapeutic principle in arthritis

阻断 Neuropilin-2 作为关节炎的新治疗原理

基本信息

项目摘要

In rheumatoid arthritis (and also in colitis) we observed repulsion of sympathetic nerve fibres in inflamed tissue. Sympathetic neurotransmitters in high concentrations exert antiinflammatory effects. Thus, their loss probably aggravates inflammation. In previous work, funded by the DFG, we were able to identify two probable causes of repulsion of sympathetic nerve fibres, so-called nerve repellent factors: These are semaphorin 3C (SEMA3C) and placental growth factor (PlGF) from human synovial macrophages and fibroblasts. Expression of SEMA3C is significantly increased in patients with rheumatoid arthritis as compared to osteoarthritis or trauma controls. It is known that SEMA3C, PlGF, and VEGF165 all bind the promiscuous nerve repellent factor receptor neuropilin-2 on sympathetic nerve terminals. Thus, blockade of only one particular nerve repellent factor may be without any effect in vivo (redundancy). It is the main goal in this project to neutralise neuropilin-2, and to study the effects of inhibition of this important receptor in vitro and in vivo. Besides the generation of antibodies against neuropilin-2 for immunohistochemistry in human and murine tissue, a soluble neuropilin-2 Fc-fusion construct will be generated. The neutralising effect of this Fc-fusion construct will be tested in the nerve outgrowth assay. This construct will be further used in an animal model of arthritis. In extension of this study in arthritis, we will demonstrate the impact of nerve fibre repulsion in cutaneous wound healing and dextrane sulphate - induced colitis in mice.
在类风湿性关节炎(以及结肠炎)中,我们观察到发炎组织中交感神经纤维的排斥。高浓度的交感神经递质发挥交感神经效应。因此,它们的损失可能会加重炎症。在DFG资助的先前工作中,我们能够确定交感神经纤维排斥的两个可能原因,即所谓的神经排斥因子:这些是来自人类滑膜巨噬细胞和成纤维细胞的semaphorin 3C(SEMA 3C)和胎盘生长因子(PlGF)。与骨关节炎或创伤对照相比,类风湿性关节炎患者中SEMA 3C的表达显著增加。已知SEMA 3C、PlGF和VEGF 165都结合交感神经末梢上的混杂神经排斥因子受体神经纤毛蛋白-2。因此,仅阻断一种特定的神经排斥因子可能在体内没有任何作用(冗余)。本项目的主要目标是中和神经纤毛蛋白-2,并研究体外和体内抑制这种重要受体的效果。除了在人和鼠组织中产生用于免疫组织化学的针对神经纤毛蛋白-2的抗体之外,还将产生可溶性神经纤毛蛋白-2Fc融合构建体。将在神经生长测定中测试该Fc融合构建体的中和作用。该构建体将进一步用于关节炎的动物模型。在关节炎研究的扩展中,我们将证明神经纤维排斥对小鼠皮肤伤口愈合和硫酸葡聚糖诱导的结肠炎的影响。

项目成果

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