Biogenesis and functions of aminocarboxypropyluridine in tRNA

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今年度はヒトtRNAにおけるacp3U修飾の欠損がミトコンドリアの機能低下を引き起こす詳細な理由の解析を行った。まずは、acp3U修飾欠損株に修飾酵素を相補し、ミトコンドリアの機能が回復することを確認した。また修飾酵素の活性変異体については相補してもミトコンドリアの機能回復がみられないことが確認された。これによって実際にミトコンドリアの機能がacp3U修飾の欠損に起因することが示された。さらにRNA-seq解析によって、acp3U修飾欠損株においては野生株でコドンが最適化されているmRNA、すなわち通常時に翻訳速度の大きいmRNAの定常状態量が減少していることが判明した。実際にRNA-seq解析で発現量低下がみられたミトコンドリア関連のmRNAについてもコドンが最適化されたものであることが示された。したがってコドン最適化mRNAにおける翻訳の遅滞によりmRNAの分解が進むことで、ミトコンドリアの機能が低下するという機構が示唆された。さらに翻訳速度の異常はしばしばプロテオスタシスの異常を引き起こすが、acp3U修飾欠損時においても新生タンパク質の異常凝集率が上昇することが明らかとなった。またヒト骨格筋細胞の分化過程において、acp3U修飾率やacp3U修飾をもつtRNAの定常状態量がダイナミックに変動することを見出した。