病態脳における小胞体プロテオスタシス破綻によるコレステロール合成不全と脳萎縮

脳萎縮は、多くの神経変性疾患と老化に共通する進行性の病態変化である。脳神経疾患では、オルガネラ機能の破綻が関与するが、なかでも小胞体との関連がとくに注目されている。これまでの小胞体品質管理に関する研究から、小胞体プロテオスタシス破綻が神経細胞のコレステロール合成を抑制し、そのため神経突起が短縮し、結果として脳萎縮に繋がることを発見してきた。コレステロールは、血液脳関門をほとんど通過しないため脳内で恒常的に合成される必要がある。本研究では、病態脳内においてプロテオスタシスの破綻により、コレステロール合成に必須な膜型転写因子SREBP-2の活性化が阻害されることが脳萎縮の原因であるとの仮説をたて、その分子メカニズムを解明する。脳神経疾患に共通する「プロテオスタシス破綻」と「脳萎縮」、さらにそのメカニズムとして「脳内コレステロール合成」に着目している。R4年度は、下記について進捗を得た。①生理的、病理的状況下での小胞体膜タンパク質構成因子の変動に関する知見。②神経突起伸長依存的なDerlin複合体形成に関する知見。③Derlin依存的なSREBP-2活性化に必要な因子に関する知見。④小胞体プロテオスタシス破綻によるDerlin-SREBP-2制御の変化に関する知見。

脳萎縮は、多くの神経変性疾患と老化に共通する進行性の病態変化である。脳神経疾患では、オルガネラ機能の破綻が関与するが、なかでも小胞体との関連がとくに注目されている。これまでの小胞体品質管理に関する研究から、小胞体プロテオスタシス破綻が神経細胞のコレステロール合成を抑制し、そのため神経突起が短縮し、結果として脳萎縮に繋がることを発見してきた。コレステロールは、血液脳関門をほとんど通過しないため脳内で恒常的に合成される必要がある。本研究では、病態脳内においてプロテオスタシスの破綻により、コレステロール合成に必須な膜型転写因子SREBP-2の活性化が阻害されることが脳萎縮の原因であるとの仮説をたて、その分子メカニズムを解明する。脳神経疾患に共通する「プロテオスタシス破綻」と「脳萎縮」、さらにそのメカニズムとして「脳内コレステロール合成」に着目している。R4年度は、下記について進捗を得た。①生理的、病理的状況下での小胞体膜タンパク質構成因子の変動に関する知見。②神経突起伸長依存的なDerlin複合体形成に関する知見。③Derlin依存的なSREBP-2活性化に必要な因子に関する知見。④小胞体プロテオスタシス破綻によるDerlin-SREBP-2制御の変化に関する知見。