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病態脳における小胞体プロテオスタシス破綻によるコレステロール合成不全と脳萎縮

由于病理大脑内质网蛋白质稳态破坏导致胆固醇合成缺陷和脑萎缩

基本信息

批准号：
22H02954
负责人：
西頭英起
金额：
$ 11.15万
依托单位：
University of Miyazaki
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02954/
关键词：
神経変性疾患コレステロール小胞体ストレス脳萎縮

项目摘要

脳萎縮は、多くの神経変性疾患と老化に共通する進行性の病態変化である。脳神経疾患では、オルガネラ機能の破綻が関与するが、なかでも小胞体との関連がとくに注目されている。これまでの小胞体品質管理に関する研究から、小胞体プロテオスタシス破綻が神経細胞のコレステロール合成を抑制し、そのため神経突起が短縮し、結果として脳萎縮に繋がることを発見してきた。コレステロールは、血液脳関門をほとんど通過しないため脳内で恒常的に合成される必要がある。本研究では、病態脳内においてプロテオスタシスの破綻により、コレステロール合成に必須な膜型転写因子SREBP-2の活性化が阻害されることが脳萎縮の原因であるとの仮説をたて、その分子メカニズムを解明する。脳神経疾患に共通する「プロテオスタシス破綻」と「脳萎縮」、さらにそのメカニズムとして「脳内コレステロール合成」に着目している。R4年度は、下記について進捗を得た。①生理的、病理的状況下での小胞体膜タンパク質構成因子の変動に関する知見。②神経突起伸長依存的なDerlin複合体形成に関する知見。③Derlin依存的なSREBP-2活性化に必要な因子に関する知見。④小胞体プロテオスタシス破綻によるDerlin-SREBP-2制御の変化に関する知見。

Atrophy, polymathia, neurological disorders and aging are common and are progressive morbid changes.脳神経 Diseases では, オルガネラ Functional flaws がrelated and するが, なかでもsmall cells とのrelated がとくにAttention されている. Small cell body quality management research and development The ロールsynthetic を inhibits し, the そのため神経 protrusion が shortens し, the result として脳 shrinks に system がることを発见してきた.コレステロールは, blood 脳 shut the door をほとんど through the しないため内でconstant にsynthetic されるnecessary がある. In this study, it is necessary to write the film type factor SR for the synthesis of diseased and diseased inner membranes. The activation of EBP-2 blocks the cause of the atrophy of EBP-2, and the reason for the atrophy of EBP-2 is explained. The common diseases of the gods are "Hydrolysis Flaw" and "Atrophy",にそのメカニズムとして「脳内コレステロール合」に目している. In the R4 year, the next entry will be made. ① Under physiological and pathological conditions, it is known that the factors that constitute the small cell body membrane are affected by the changes. ②The NaDerlin complex that depends on the elongation of the neurite protrusion forms the Kansei nochiken. ③Familiar knowledge of the factors necessary for the activation of SREBP-2 that are Derlin dependent. ④Small cell body プロテオスタシスbreak によるDerlin-SREBP-2 control の変化に关する知见.