個体老化・加齢関連疾患の理解を目指した変性タンパク質アトラスマップの構築

构建简并蛋白质图谱，旨在了解个体衰老和年龄相关疾病

基本信息

批准号：
22K19398
负责人：
城村由和
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19398/
关键词：
老化プロテオスタシス神経細胞がん

项目摘要

タンパク質の品質管理・恒常性維持機構、いわゆる『プロテオスタシス』の破綻に伴う変性タンパク質の蓄積が個体老化・加齢関連疾患発症の鍵の一つであることは間違いないが、なぜ加齢に伴いプロテオスタシス機能が低下するのかについては不明な点が多い。重要なことに、一部の遺伝子変異を伴う神経変性疾患等を除いて、どのようなタンパク質が個体老化・加齢性疾患発症に伴い変性して異常に蓄積しているかに関する網羅的・統合的な解析は全く行われていないのが現状である。最近になり、研究代表者らは細胞老化過程で顕著に発現が増加する新規ユビキチンリガーゼLONRF2を同定した。このLORNF2は主に細胞核内に局在し、これまでに報告がないレベルで多様なモデル変性タンパク質と特異的に結合・分解できることを見出している。本研究は、研究代表者らが見出したLONRFファミリーの多様な変性タンパク質を認識する個性的なタンパク質特性を利用することで、個体老化・加齢関連疾患において蓄積する変性した異常タンパク質群を網羅的に同定・定量し、各臓器の変性タンパク質アトラスマップを構築することを目的とする。本年度は、まずLONRFファミリーに属する各遺伝子群の組織発現プロファイルを詳細に解析することで、基質の組織特異性が存在するのかどうかを検証した。その結果、LONRF1やLONRF3は組織全般にユビキタスに発現しているのに対して、LONRF2は脳組織に特異的に高発現することを見出した。さらに、マウス脳組織の一細胞遺伝子発現解析を行ったところ、LONRF2は脳内の様々な神経細胞の発現をすることも分かった。さらに、マウスの表現型などから、運動に関わる組織での発現も予想されていたが、実際に脊髄内の運動神経細胞においてもLONRF2は高発現していることも分かった。

毫无疑问，变性蛋白的积累伴随着蛋白质质量控制和稳态的崩溃，或者所谓的“蛋白质量”是个体中衰老和与年龄相关的疾病发展的关键之一，但是对于蛋白质治CoteToStasis的功能会随着年龄的增长而降低。重要的是，目前的情况是，除了涉及某些遗传突变的神经退行性疾病外，随着个体发展衰老或与年龄相关的疾病，蛋白质变性且异常积累。最近，研究人员已经确定了一种新型的泛素连接酶Lonrf2，在细胞衰老过程中的表达显着增加。该LORNF2主要位于细胞核中，并且发现能够在先前未报道的水平上特异性结合和降解多种模型变性蛋白。这项研究旨在通过利用识别研究人员发现的独特蛋白质的独特蛋白质来识别独特的蛋白质特性，以全面识别和量化在个体衰老和年龄相关疾病中积累的变性异常蛋白质，并识别研究人员发现的多种变性蛋白，并为每个器官构建一个变性的蛋白质图片。今年，我们首先检查了底物的组织特异性是否通过对属于LONRF家族的每组基因的组织表达谱进行详细分析。结果，我们发现LONRF1和LONRF3在组织中无处不在，而LONRF2在脑组织中特别表达。此外，对一个细胞中小鼠脑组织的基因表达的分析表明，LONRF2表达大脑中的各种神经元细胞。此外，基于小鼠表型预测了运动中与运动的组织的表达，但也发现LONRF2实际上在脊髓内的运动神经元中高度表达。