新規ユビキチンコードの生体内機能を読み解く

本研究では、炎症性細胞内シグナル制御にカギとなるユビキチンリガーゼ複合体LUBACの構成因子、HOIL-1L分子が誘導する「新規の複合型ユビキチンコード」に着眼している。申請者らはHOIL-1L分子の予測されたユビキチンリガーゼ部位（RBR）が、「新規の複合型ユビキチンコード」を誘導することを見出したが、この新規ユビキチンコード（直鎖型とオキシエステル化型の複合型）が、in vivoでどのような役割を果たしているかは全く不明であるため、ここではHOIL-1L誘導性新規ユビキチンコードの炎症を含む生体内機能を解明することを目的としている。本年度までに、生化学的手法を用いたHOIL-1L誘導性のユビキチン修飾の特徴の解析および、HOIL-1Lリガーゼ不活型変異体を発現する細胞を用いたリガーゼ依存性の細胞内シグナル制御についての解析を進めた。さらに、申請者らがゲノム編集法を用いて作成したHOIL-1L不活型点変異マウスの病理解析も概ね順調に進んでいる。これらの成果の一部は国内外の学会において発表、概念については総説にて発表している。

本研究では、炎症性細胞内シグナル制御にカギとなるユビキチンリガーゼ複合体LUBACの構成因子、HOIL-1L分子が誘導する「新規の複合型ユビキチンコード」に着眼している。申請者らはHOIL-1L分子の予測されたユビキチンリガーゼ部位（RBR）が、「新規の複合型ユビキチンコード」を誘導することを見出したが、この新規ユビキチンコード（直鎖型とオキシエステル化型の複合型）が、in vivoでどのような役割を果たしているかは全く不明であるため、ここではHOIL-1L誘導性新規ユビキチンコードの炎症を含む生体内機能を解明することを目的としている。本年度までに、生化学的手法を用いたHOIL-1L誘導性のユビキチン修飾の特徴の解析および、HOIL-1Lリガーゼ不活型変異体を発現する細胞を用いたリガーゼ依存性の細胞内シグナル制御についての解析を進めた。さらに、申請者らがゲノム編集法を用いて作成したHOIL-1L不活型点変異マウスの病理解析も概ね順調に進んでいる。これらの成果の一部は国内外の学会において発表、概念については総説にて発表している。