Integrated analyses of LUBAC-mediated linear ubiquitination

LUBAC 介导的线性泛素化的综合分析

• 批准号: 22H04988
• 负责人: 岩井 一宏
• 金额: $ 123.3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-27 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22H04988/
• 关键词: 炎症シグナル; 直鎖状ユビキチン鎖; 自己免疫疾患; 癌慢性炎症; 細胞死

本研究課題では研究代表者が発見し、発展させてきた直鎖状ユビキチン鎖、LUBACの研究の中で、未解明の機能発現メカニズム、LUBACの新たな機能、疾患研究への展開を目指して、研究を推進する。その1年目である本年度は以下の4項目から研究を推進し、以下の結果を得た。1) 直鎖状ユビキチン鎖の癌慢性炎症環境形成への寄与では、癌細胞が急速な増殖のために栄養不足になって壊死したことが慢性炎症のトリガーとなること、LUBACは慢性炎症による細胞死から癌細胞を護ることで癌の成長を促すことを示し、論文投稿中である。2) 直鎖状ユビキチン鎖生成亢進による自己免疫疾患の発症機構ではLUBACの機能亢進によってマウスで全身性エリテマトーデス（SLE）が発症すること、LUBACを活性化するHOIL-1Lの遺伝子多型がヒトSLEのヒトSLEの疾患感受性遺伝子であることを示し論文投稿中である。3) LUBACによるTNFalpha依存的細胞死抑制の分子メカニズムの解明では、HOIL-1LのNZFドメインはNF-kappaB活性化に、SHARPINのNZFは細胞死抑制に関わることを示し、論文投稿準備中である。4) 直鎖状ユビキチン鎖生成亢進による感染症制御では、LUBAC機能亢進細胞はサルモネラ感染に耐性であったが、同マウスが感染に高感受性であることが判明したので研究を中止した。サルモネラ感染に関しては細胞レベルと個体レベルで異なる結果となったので研究の中止を決断した。しかし、それ以外ではすでに2つの論文を投稿中であるなど、順調に進捗している。

This research topic includes research representative's discovery, development, direct lock status, research progress of LUBAC, unexplained function discovery, new function of LUBAC, disease research development direction, and research advancement. This year, the following 4 projects were carried out and the following results were obtained. 1)The formation of chronic inflammatory environment in cancer is closely related to the rapid growth of cancer cells and the lack of nutrition. LUBAC promotes the growth of cancer cells in chronic inflammation. 2)The mechanism of immune disease development in patients with direct immune lock hyperactivity is the hyperfunction of LUBAC, and the systemic immune system (SLE) is the mechanism of disease development. LUBAC activation is the mechanism of HOIL-1L gene polymorphism, SLE susceptibility gene. 3)LUBAC, HOIL-1L, NZF, NF-kappaB activation, SHARPIN, NZF, NZF, NZF 4)The study of infection resistance of hyperactive cells of LUBAC was discontinued. The study was discontinued as a result of the study's findings. 2. In the process of submitting papers, the author should make a correct adjustment.

项目成果

Regulation and function of LUBAC-mediated linear ubiquitination in immunity

LUBAC介导的线性泛素化在免疫中的调节和功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Iwai;K.
• 通讯作者: K.

Unexpected functions of HOIL-1L E3: regulation of LUBAC, glycogen metabolism and beyond

HOIL-1L E3 的意想不到的功能：LUBAC、糖原代谢等的调节

• 发表时间: 2022
• 作者: Iwai;K.
• 通讯作者: K.

京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学

京都大学医学研究科细胞功能调节学科

Genetic deletion and pharmacologic inhibition of E3 ubiquitin ligase HOIP impairs the propagation of myeloid leukemia

• DOI: 10.1038/s41375-022-01750-7
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Koji Jimbo;Ayuna Hattori;S. Koide;Takahiro Ito;Katsuhiro Sasaki;K. Iwai;Y. Nannya;A. Iwama;A. Tojo;T. Konuma

Role of linear ubiquitination in inflammatory responses and tissue homeostasis

线性泛素化在炎症反应和组织稳态中的作用

• DOI: 10.1093/intimm/dxac047
• 发表时间: 2022
• 期刊: International Immunology
• 影响因子: 4.4
• 作者: Sasaki Katsuhiro;Iwai Kazuhiro
• 通讯作者: Iwai Kazuhiro