ヒト胎盤形成のエピゲノム制御と母体－胎盤間分子シグナルコミュニケーションの理解

近年の晩婚化と高齢出産の増加により、胎盤のエピゲノムに異常を示す流産や妊娠高血圧症候群（HDP）の周産期疾患の発症頻度が、年々増加傾向を示している。本研究では、これら疾患の原因となる胎盤のエピゲノム特性の異常が、いかなる分子機構を介して、発生するのか明らかにすることを目的としている。そのため、正常なヒト胎盤発生オルガノイドモデルとHDP由来胎盤オルガノイドモデルを作製し、モデル内のエピゲノム制御機構について解析し、母体と胎盤間のシグナル伝達経路の違いについて明らかにする。具体的には、1）ヒト胚盤胞様構造物と母体細胞（子宮内膜細胞）を共培養し、母体内の胎盤形成と分化を高度に模倣する三次元モデルを作製し、母体－胎盤間の分子ネットワークを包括的に理解する 2）エピゲノム異常を示すHDPの病態を再現するモデルを作製し、エピゲノム異常を明らかにする。本年度（2年目）は、着床後の胚モデル（ブラストイド）と子宮内膜モデルを共培養し、網羅的なシングルセルの遺伝子発現解析（scRNA-seq）を基に、胎盤形成・分化に重要なシグナル経路とリガンド－受容体相互作用の予測を行った。次に、HDP由来TS細胞株の樹立と多階層オミックス解析を行った。分娩後のHDP由来の胎盤より、未分化な細胞性栄養膜細胞を純化精製し、その細胞を用いて疾患由来TS細胞株を樹立した（10例）。また、この疾患由来TS細胞の遺伝子発現（RNA-seq法）、DNAメチル化（WGBS法）、ヒストン修飾（Cut＆Tag法）のデータを取得した。

近年の晩婚化と高齢出産の増加により、胎盤のエピゲノムに異常を示す流産や妊娠高血圧症候群（HDP）の周産期疾患の発症頻度が、年々増加傾向を示している。本研究では、これら疾患の原因となる胎盤のエピゲノム特性の異常が、いかなる分子機構を介して、発生するのか明らかにすることを目的としている。そのため、正常なヒト胎盤発生オルガノイドモデルとHDP由来胎盤オルガノイドモデルを作製し、モデル内のエピゲノム制御機構について解析し、母体と胎盤間のシグナル伝達経路の違いについて明らかにする。具体的には、1）ヒト胚盤胞様構造物と母体細胞（子宮内膜細胞）を共培養し、母体内の胎盤形成と分化を高度に模倣する三次元モデルを作製し、母体－胎盤間の分子ネットワークを包括的に理解する 2）エピゲノム異常を示すHDPの病態を再現するモデルを作製し、エピゲノム異常を明らかにする。本年度（2年目）は、着床後の胚モデル（ブラストイド）と子宮内膜モデルを共培養し、網羅的なシングルセルの遺伝子発現解析（scRNA-seq）を基に、胎盤形成・分化に重要なシグナル経路とリガンド－受容体相互作用の予測を行った。次に、HDP由来TS細胞株の樹立と多階層オミックス解析を行った。分娩後のHDP由来の胎盤より、未分化な細胞性栄養膜細胞を純化精製し、その細胞を用いて疾患由来TS細胞株を樹立した（10例）。また、この疾患由来TS細胞の遺伝子発現（RNA-seq法）、DNAメチル化（WGBS法）、ヒストン修飾（Cut＆Tag法）のデータを取得した。