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アルツハイマー病におけるミクログリア活性化メカニズムの解明

阐明阿尔茨海默病中小胶质细胞的激活机制

基本信息

批准号：
21J13397
负责人：
井口明優
金额：
$ 0.96万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13397/
关键词：
アルツハイマー病マイクログリア TREM2 INPP5D

项目摘要

アルツハイマー病では脳内にAβと呼ばれる神経毒性を有する構造が形成されるが、脳内の免疫細胞であるマイクログリアはその周囲に集簇することで、神経保護的に働くことが知られており、TREM2シグナルがこの機能に必須であることがこれまでに明らかになっている。本研究の目的はTREM2活性制御候補因子の同定とマイクログリア機能に与える影響の解析である。遺伝学的に介入したアルツハイマー病モデルマウスを用いた解析から、これまでにINPP5Dがミクログリアの集簇に関与することは示唆していたが、神経保護機能に関しても寄与する可能性が示唆された。そこで、TREM2機能欠損マウスに対してINPP5Dの欠損を行ったマウスにおいて、近年神経変性の指標として用いられている、脳脊髄液中のNeurofilament-L量の測定を行ったところ、INPP5Dの欠損により減少する傾向が見られた。このことから、INPP5Dがミクログリアの集簇を制御することで、神経保護機能を制御していることが示唆された。また、これまでにTREM2活性評価系として作出していた、5xNFATレポーターミクログリア細胞株に対して、INPP5DやINPP5Dと関連するタンパク質に関してsiRNAを用いた発現減少を行った後、TREM2機能と関連のあるリガンドであるリポポリサッカライドによる刺激を行い、応答の解析を行ったところ、INPP5Dの発現減少でのみ、応答が増強する様子が確認された。このことから、定常状態でも、INPP5DがTREM2下流で働いている可能性があるということが示唆された。

A β and a neurotoxic structure are formed in the immune cells in the brain. Aβ and a neurotoxic structure are formed in the brain. A β and a neuroprotective structure is formed in the brain. A β and a neurotoxic structure is formed in the brain. The purpose of this study was to determine the identity and function of candidate factors for TREM2 activity control and to analyze their effects. InPP5D is an important part of INPP5D, which is involved in the analysis and application of INPP5D. In recent years, the measurement of Neurofilament-L in spinal fluid has shown a tendency to decrease due to the deficiency of INPP 5D. INPP5D is designed to control the clustering and protection functions. The TREM2 activity assay was performed on the 5xNFAT cell line, INPP 5D and INPP 5D, and was confirmed to be associated with reduced siRNA activity and increased response to stimulation and resolution of TREM2 activity. The probability of INPP5D and TREM2 flowing downward is shown as follows: