Analysis of the function of microglia via secretome in the regulation of glial scar after stroke.

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本邦における脳卒中の患者数は約112万人に達し、要介護となる原因疾患の第2位を占める。脳梗塞急性期では再灌流療法が普及したが、依然多くの患者が後遺症に苦慮している。我々は、梗塞後に軸索再生が誘導されるものの軸索再生阻害因子であるグリア瘢痕により軸索再生が抑制されることに着目し、瘢痕を構成するアストロサイトと、マイクログリアとの相互作用に着目した。既に先行研究で明らかにしたマイクログリアよる神経保護型アストロサイトの誘導、軸索再生及び慢性期の機能回復といった知見を基に、本課題では、マイクログリアが神経保護的なアストロサイトを誘導する機序について、セクレトームの側面から具体的な分子病態機構の解明を目指している。アストロサイトの活性化に関わるP2Y1受容体(Gタンパク共役型ATP受容体)の阻害薬、および虚血マイクログリア培養液を投与した虚血アストロサイトから得られた細胞外小胞（EVs）に含まれるmicroRNA-146a-5pがNFκBシグナル伝達を抑制し、炎症性サイトカインTNFαを抑制することで慢性期の機能回復が得られる事を明らかにした。アストロサイトの性質の評価に関し、神経傷害型または保護型について単一の分子のみならず、より網羅的に検討するためmRNA発現の再解析を行ったところ、P2Y1受容体阻害薬および虚血マイクログリア培養液を投与した虚血アストロサイトにおいては、複数の傷害型マーカーの低下と保護型マーカーの上昇を認めた。さらに、microRNA-146a-5p が抑制するTNFαによる、虚血後の軸索再生への効果を検討するため、in vitro において虚血後の神経細胞に対するTNFαの投与実験を行、濃度依存的に虚血後神経軸索再生を阻害することが明らかになった。今後は以上の知見をもとに、虚血マイクログリアのセクレトームの解析を行ってゆく。