骨粗鬆症治療薬を志向した、シンビオイミン関連化合物の含窒素骨格・芳香環構築の研究

针对骨质疏松症治疗药物的共生亚胺相关化合物中含氮骨架和芳环的构建研究

• 批准号: 21J14458
• 负责人: 藤田 理愛
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J14458/
• 关键词: ヒドロキノリン; アミノアルコール; 炭素－窒素／炭素－酸素結合形成; 閉環反応; 位置選択的水酸化

シンビオイミンは骨粗鬆症治療候補化合物として期待される海産アルカロイドである。シンビオイミンをリード化合物とした創薬研究への展開を踏まえ、三環性含窒素主骨格に種々の芳香環側鎖を連結した誘導体も合成できるように、三環性含窒素骨格を合成した後、芳香環部分を連結する合成計画を立案した。本年度は1) 三環性含窒素骨格を構成するヒドロキノリン骨格の新たな合成法の開拓、および、2) 三環性含窒素骨格の構築に向けた置換ヒドロキノリン合成への展開に取り組んだ。1) 三環性含窒素骨格を構成するヒドロキノリン骨格の新たな合成法の開拓ヒドロキノリン骨格は、ヒドロキシ基および電子求引性置換基 (Ts, Ns基) を持つアミノ基の双方を有するアミノアルコールを用い、ヨードシクロヘキセンとの銅試薬を用いたカップリングにより合成した。まず、ヨードシクロヘキセンとアミノアルコールとの炭素－窒素 (C－N) または炭素－酸素 (C－O) カップリングのそれぞれが優先する反応条件を見出した。さらに、C－Nカップリング生成物であるエナミンに対しルイス酸を作用させた脱水的閉環、またはC－Oカップリングに続くClaisen転位で生じたケトンのアミノ基と分子内のカルボニル基の縮合により、ヒドロキノリン骨格を合成する手法の開拓に成功した。2) 三環性含窒素骨格の構築に向けた置換ヒドロキノリン合成三環性含窒素骨格の構築に向け、1)で得られたヒドロキノリン骨格から置換ヒドロキノリンの合成を検討した。骨格上の二重結合を活用し、アリル位を位置選択的に水酸化してアリルアルコールを置換ヒドロキノリンとして得た。このヒドロキシ基を足がかりとすれば炭素鎖を伸長でき、シンビオイミンの三環性含窒素骨格構築への展開が期待される。

Youdaoplaceholder0 シ ビ ビ ビ ビ シ triactyl <s:1> ドである candidate compounds for the treatment of osteoporosis と <s:1> て expect される seafood ア ア カロ ドである ドである ドである シ ン ビ オ イ ミ ン を リ ー ド compound と し た gen 薬 research へ の on tread を ま え, three-ring, including smothering, main bone に kinds 々 の aromatic ring side chain link を し た inductor も synthetic で き る よ う に, three-ring bone を smothering element synthesis し た を links, aromatic ring part す る synthesis plan を filing し た. This year は 1) three-ring sex element including smothering bone を constitute す る ヒ ド ロ キ ノ リ ン bone の new た な synthesis の pioneering and お よ び, 2) the third sex bone の build に smothering element to け た replacement ヒ ド ロ キ ノ リ ン synthetic へ の に is open り group ん だ. 1) third sex element including smothering bone を constitute す る ヒ ド ロ キ ノ リ ン bone の new た な synthesis の pioneering ヒ ド ロ キ ノ リ ン bone は, ヒ ド ロ キ シ base お よ び electronic and led replacement base (Ts, Ns) を hold つ ア ミ ノ base の を both parties have す る ア ミ ノ ア ル コ ー ル を い, ヨ ー ド シ ク ロ ヘ キ セ ン と の copper try 薬 を with い た カ ッ プ リ ン グ に よ り synthetic し た. ま ず, ヨ ー ド シ ク ロ ヘ キ セ ン と ア ミ ノ ア ル コ ー ル と の carbon - smothering element (C, N) ま た は carbon - acid (C - O) カ ッ プ リ ン グ の そ れ ぞ れ が priority す る anti を 応 conditions show the し た. さ ら に, C - N カ ッ プ リ ン グ products で あ る エ ナ ミ ン に し seaborne ル イ ス acid を role さ せ た dehydration of closed-loop, ま た は C - O カ ッ プ リ ン グ に 続 く Claisen planning a born で じ た ケ ト ン の ア ミ ノ base と intramolecular の カ ル ボ ニ ル の condensation に よ り, ヒ ド ロ キ ノ リ ン bone を synthetic す る gimmick の exploit に success し た . 2) the third sex element including smothering bone の build に to け た replacement ヒ ド ロ キ ノ リ ン synthesized smothering three-ring sex hormone bone の build に to け, 1) で ら れ た ヒ ド ロ キ ノ リ ン bone か ら replacement ヒ ド ロ キ ノ リ ン の synthetic を beg し 検 た. Bone on の double combination を appropriate し, ア リ ル located を sentaku に water acidification し て ア リ ル ア ル コ ー ル を replacement ヒ ド ロ キ ノ リ ン と し て た. こ の ヒ ド ロ キ シ base を foot が か り と す れ ば carbon lock を elongation で き, シ ン ビ オ イ ミ ン の three-ring sex element including smothering bone building へ の expand が expect さ れ る.

项目成果

シンビオイミンの全合成を志向した、官能基選択性非依存的なヒドロキノリン構築法の開拓

开发一种独立于官能团选择性的氢喹啉构建方法，用于共生亚胺的全合成

• 发表时间: 2021
• 作者: ○藤田理愛;花屋賢悟;須貝 威;東林修平
• 通讯作者: 東林修平

シンビオイミンの全合成を志向した、ヒドロキノリン骨格の官能基選択性非依存的構築法の開拓

开发一种不依赖官能团选择性的氢喹啉骨架构建方法来全合成共生亚胺

• 发表时间: 2021
• 作者: ○藤田理愛;花屋賢悟;須貝 威;東林修平
• 通讯作者: 東林修平

Development of chemoselectivity-independent construction of hydroquinoline toward total synthesis of symbioimine

开发不依赖化学选择性的氢喹啉结构以实现共生亚胺的全合成

• 发表时间: 2021
• 作者: ○Rie Fujita;Kengo Hanaya;Takeshi Sugai;Shuhei Higashibayashi
• 通讯作者: Shuhei Higashibayashi