分子時計によるアクアポリン1発現調節機構の解明と腎障害への関与についての研究

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本研究は、「腎において分子時計によってアクアポリン１（AQP1）は発現調節を受けており、腎障害では分子時計の破綻によりAQP1の発現量減少が引き起こされる」という作業仮説を明らかにすることを目的としている。今年度は、明期および暗期において処置を行った両腎虚血再灌流ラット（IRラット）について解析を行った。明期の始まりをZT０とし、12時間の明暗周期で飼育したラットについてZT5～8時（明期IR）およびZT17～20時（暗期IR）にてIR処置を行い、1日毎に採血、8日目に腎摘出を行った。腎機能評価の為に血漿クレアチニン濃度（Cre）を測定したところ、明期IRラットでは2日目をピークに上昇し、その後減少して8日目には対照ラットと同程度であった。一方、暗期IRラットでは3日目をピークに上昇し、8日目においても対照ラットよりも高値を示した。また、ピーク時のCreは明期IRラットと比較して暗期IRラットの方が約2倍高値であった。したがって、明期よりも暗期にIR障害を与えた場合には腎障害の程度が大きく、回復も遅延することが示された。次に、IR処置において障害を受けやすい腎皮質（Cor）および髄質外帯(OM)について、明期および暗期IRラットのIR後8日目のAQP1 mRNA発現量を解析した。明期IRラットではCorではAQP1 mRNA発現量はsham群と同程度で、OMでは有意に減少した。一方暗期IRラットでは両部位で有意に減少しており、その程度も明期IRラットよりも2倍減少していた。これまでの研究成果でAQP1は腎において暗期よりも明期の方が、mRNA発現量が多いことを見出している。AQP1は細胞遊走を促進することで障害からの回復に寄与することが示されていることから、AQP1発現量の多い明期にIR処置を行った方が障害の程度が軽度で、障害からの回復が早いことが考えられた。