哺乳動物において2時間周期の分子時計が果たす機能の解析

哺乳动物2小时分子钟的功能分析

• 批准号: 04J01308
• 负责人: 吉浦 茂樹
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J01308/
• 关键词: Hes1; 分子時計; マイクロアレイ; 培養細胞

本研究では、bHLH型転写因子Hes1が形成する2時間周期の生物時計が果たす機能の解析を目的として、培養細胞における新規オシレーション分子の同定とそれぞれのオシレーション分子の相互作用に注目して解析を進めてきた。今年度までの研究によって、培養細胞における新規オシレーション分子であるSocs3、Smad6、Gse1をマイクロアレイ法によって同定し、その後の詳細な解析から、Jak/StatパスウェイにおいてSocs3とリン酸化型Stat3が、また、SmadパスウェイにおいてSmad6とリン酸化型Smad1/5/8が、それぞれネガティブフィードバックループを形成してオシレーションしていることを明らかにした。具体的には、例えばJak/Statパスウェイの場合、リン酸化型Stat3による転写の活性化によってSocs3の発現が誘導され、Socs3はStat3のリン酸化を抑制することでネガティブフィードバックループを形成する。この繰り返しによってリン酸化型Stat3とSocs3のオシレーションが起こっている。また、Hes1、Stat-Socs、Smadパスウェイ間の相互作用の有無を調べた結果、Stat-SocsパスウェイのオシレーションがHes1のオシレーションを制御していることが明らかとなり、その機序は、リン酸化型Stat3によるHes1タンパクの安定性の制御によるものであることが明らかとなった。つまり、リン酸化型Stat3を低レベルに保つとHes1タンパクが安定化し、Hes1のオシレーションが見られなくなり、リン酸化型Stat3のレベルを高く保つと、Hes1タンパクが安定化し、この場合もHes1のオシレーションが見られなくなる。このことから、リン酸化型Stat3がオシレーションすることで、Hes1タンパクの安定性が周期的に変化することが、Hes1のオシレーションに重要であることが考えられ、Jak/Statパスウェイのオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによって、Hes1のオシレーションを制御しているのではないかと考えられた。これらの結果から、様々なシグナル伝達経路においてオシレーションという現象が観察されることがわかり、このオシレーションという現象が、これまで考えられていたよりももっと一般的な、シグナル伝達経路に共通な反応と呼べるものであると考えられた。このオシレーションを介した遺伝子の発現制御によって、発生のタイミングのみならず、様々な生命現象における多様性が確保されているのされているのではないかと考えられる。

This study で は factor, written by the bHLH type planning Hes1 が form す る 2 time cycle の biological clock が fruit た す function analytical を の purpose と し て, culture cell に お け る new rules オ シ レ ー シ ョ の ン molecules with fixed と そ れ ぞ れ の オ シ レ ー シ ョ ン molecular の interaction に attention し て parsing を into め て き た. Our ま で の research に よ っ て, culture cell に お け る new rules オ シ レ ー シ ョ ン molecular で あ る Socs3, Smad6, Gse1 を マ イ ク ロ ア レ イ method に よ っ て with し, そ の の after detailed な parsing か ら, Jak/Stat パ ス ウ ェ イ に お い て Socs3 と リ ン acidification model Stat3 が, ま た, Sm AD パ ス ウ ェ イ に お い て Smad6 と リ ン acidification Smad1/5/8 が, そ れ ぞ れ ネ ガ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク ル ー プ を form し て オ シ レ ー シ ョ ン し て い る こ と を Ming ら か に し た. Specific に は, example え ば Jak/Stat パ ス ウ ェ イ の occasions, リ ン acidification model Stat3 に よ る planning write の activeness に よ っ て Socs3 の 発 now が induced さ れ, Socs3 は Stat3 の リ ン acidification を inhibit す る こ と で ネ ガ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク ル ー プ を form す る. The <s:1> <s:1> soju <s:1> returns to the によってリ <s:1> acidified type Stat3とSocs3 <s:1> シレ シレ ショ <e:1> が が starts from って って る る. ま た, Hes1, Stat - Socs, Smad パ ス ウ ェ の interaction between イ の presence of を adjustable べ た results, Stat - Socs パ ス ウ ェ イ の オ シ レ ー シ ョ ン が Hes1 の オ シ レ ー シ ョ ン を suppression し て い る こ と が Ming ら か と な り, そ の machine sequence は, リ ン acidification model Stat3 に よ る Hes1 タ ン Youdaoplaceholder0 とが <s:1> stability <e:1> control による <e:1> である である とが Ming ら とが となった となった. Type つ ま り, リ ン acidification Stat3 を low レ ベ ル に bartender つ と Hes1 タ ン パ ク が stabilization し, Hes1 の オ シ レ ー シ ョ ン が see ら れ な く な り, リ ン acidification model Stat3 の レ ベ ル を high く keep つ と, Hes1 タ ン パ ク が stabilization し, こ の occasions も Hes1 の オ シ レ ー シ ョ ン が see ら れ な く な る. こ の こ と か ら, リ ン acidification model Stat3 が オ シ レ ー シ ョ ン す る こ と で, Hes1 タ ン パ ク の stability に が cycle - the す る こ と が, Hes1 の オ シ レ ー シ ョ ン に important で あ る こ と が exam え ら れ, Jak/Stat パ ス ウ ェ イ の オ シ レ ー シ ョ ン は, Hes1 タ ン パ ク の stability を suppression す る こ と に よ っ て, Hes1 の オ シ レ ー シ ョ ン を suppression し て い る の で は な い か と exam え ら れ た. こ れ ら の results か ら, others 々 な シ グ ナ ル 伝 da 経 road に お い て オ シ レ ー シ ョ ン と い う phenomenon が 観 examine さ れ る こ と が わ か り, こ の オ シ レ ー シ ョ ン と い う が, こ れ ま で exam え ら れ て い た よ り も も っ と general な, シ グ ナ ル 伝 da 経 road に な against common 応 と shout べ る も の で あ る と exam え ら れ た. こ の オ シ レ ー シ ョ ン を interface し た posthumous son 伝 の 発 now suppression に よ っ て, 発 の タ イ ミ ン グ の み な ら ず, others 々 な life phenomenon に お け る multiple others が ensure さ れ て い る の さ れ て い る の で は な い か と exam え ら れ る.