Integrated understanding of protein function regulated by mucin-type O-glycans

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コア1構造は、ムチン型O型糖鎖の主要な構成要素であり、膜結合タンパク質や分泌タンパク質に存在する翻訳後修飾によって付加される。コア1構造を合成する酵素であるコア1β1,3-ガラクトース転移酵素（C1galt1）は、その酵素活性のためにC1galt1特異的分子シャペロンであるCosmcが必要である。Cosmcノックアウトマウスは胚性致死を示すため、成体段階でのコア1由来O型糖鎖の生物学的役割は十分に理解されていない。我々は、膵臓Β細胞特異的なCosmcコンディショナルノックアウトマウス(RIP-Cos)を作製し、コア1由来糖鎖の生理的機能を検討した。RIP-Cosマウスは、野生型では陰性であるHPAレクチンの染色が陽性になることから、コア1構造を持っていることが明らかになった。また、グルコース応答性インスリン分泌の異常より耐糖能異常が観察された。アルギニン応答性インスリン分泌は正常であることから、グルコーストランスポーター(Glut2)あるいはATP感受性カリウムイオンチャネル(Kir6.2、Sur1)などの機能異常が予想された。遺伝子発現解析によりGlut2、Kir6.2、Sur1の発現異常は見られなかった。免疫組織学的解析により膵臓Β細胞の細胞膜に発現するグルコーストランスポーターであるGlut2が著しく減少していることが明らかになった。Glut2にはムチン型O型糖鎖をもっていることは報告されていないため、質量分析等でその有無を確認する予定である。