膜蛋白質 GPCR と薬剤化合物ボセンタンの結合自由エネルギー地形

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我々が独自に開発した立体構造探索法「Genetic algorithm にサポートされた多次元仮想空間と連動する分子動力学法（GA-guided-mD-VcMD; 以下VcMDと呼ぶ）」は、生体高分子系に複数の反応座標を設定し、その反応座標に沿う構造変化を促進し、自由エネルギー地形を算出する。本課題ではこの計算手法を使い、膜蛋白質であるG蛋白質共役型受容体(GPCR)ファミリーに属するヒト・エンドセリン受容体タイプB (hETB)と薬剤分子ボセンタンの結合・解離過程を構造探索し、結合・解離の自由エネルギー地形を算出する。GPCR は深い結合ポケットを持ち、そこにリガンドが結合するとき複雑な過程を経る。従来のシミュレーションでは、統計的優位性を保ちその過程を探索することは難しい。我々のVcMD法で自由エネルギー地形を求め、この複雑な結合過程を明らかにし、結果を論文発表（Sci. Rep. 12,13792,2022）した。計算から得られた結合自由エネルギー地形からは以下のことが分かった：hETB から離れたところからボセンタンが接近し hETB の深いポケットに結合していくとき、「fly-castingメカニズム」と「orientation selection メカニズム」という二つのメカニズムが連動して働く。そして、最終的には、ポケットの底で最安定構造（実験で決まった複合体構造）が形成される。GPCRは重要な創薬ターゲットであり、ボセンタンはそれに結合する薬物である。計算では、hETB、ボセンタン、生体膜（脂質二重膜）、コレステロール分子、溶媒（水分子とイオン）等のすべてがflexibleな全原子モデルで表現した。計算機プログラムはgromaxを、計算機は東京工業大学のTSUBAME3.0システムを使った。