膜蛋白質 GPCR と薬剤化合物ボセンタンの結合自由エネルギー地形

膜蛋白GPCR与药物化合物波生坦的结合自由能形貌

• 批准号: 21K06052
• 负责人: 肥後 順一
• 金额: $ 1.5万
• 依托单位: Ritsumeikan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06052/
• 关键词: GPCR; ボセンタン; エンドセリンリセプター; 結合過程; 自由エネルギー地形; fly-casting; orientation selection; 自由エネルギー障壁; conformational selection; 阻害効果; 効率的立体構造探索; 膜蛋白質; 全原子モデル

我々が独自に開発した立体構造探索法「Genetic algorithm にサポートされた多次元仮想空間と連動する分子動力学法（GA-guided-mD-VcMD; 以下VcMDと呼ぶ）」は、生体高分子系に複数の反応座標を設定し、その反応座標に沿う構造変化を促進し、自由エネルギー地形を算出する。本課題ではこの計算手法を使い、膜蛋白質であるG蛋白質共役型受容体(GPCR)ファミリーに属するヒト・エンドセリン受容体タイプB (hETB)と薬剤分子ボセンタンの結合・解離過程を構造探索し、結合・解離の自由エネルギー地形を算出する。GPCR は深い結合ポケットを持ち、そこにリガンドが結合するとき複雑な過程を経る。従来のシミュレーションでは、統計的優位性を保ちその過程を探索することは難しい。我々のVcMD法で自由エネルギー地形を求め、この複雑な結合過程を明らかにし、結果を論文発表（Sci. Rep. 12,13792,2022）した。計算から得られた結合自由エネルギー地形からは以下のことが分かった：hETB から離れたところからボセンタンが接近し hETB の深いポケットに結合していくとき、「fly-castingメカニズム」と「orientation selection メカニズム」という二つのメカニズムが連動して働く。そして、最終的には、ポケットの底で最安定構造（実験で決まった複合体構造）が形成される。GPCRは重要な創薬ターゲットであり、ボセンタンはそれに結合する薬物である。計算では、hETB、ボセンタン、生体膜（脂質二重膜）、コレステロール分子、溶媒（水分子とイオン）等のすべてがflexibleな全原子モデルで表現した。計算機プログラムはgromaxを、計算機は東京工業大学のTSUBAME3.0システムを使った。

We have developed a new method for exploring three-dimensional structures: Genetic algorithm for multi-dimensional space interaction (GA-guided-MD-VcMD; hereinafter referred to as VcMD). This method is used to set up the inverse coordinates of a plurality of organic polymer systems, and to promote the evolution of structures along the inverse coordinates of organic polymer systems. The subject is to explore the structure of the binding and dissociation processes of G protein co-active receptor (GPCR) and membrane protein, and to calculate the free formation topography of binding and dissociation. The GPCR is a complex process of binding to a complex molecule. In the future, the optimization of statistics and the process of protection will be explored. The VcMD method is used to solve the problem of free terrain, complex terrain and combination process. Rep. 12,13792,2022）した。The calculation is based on the following: hETB, fly-casting, orientation selection, orientation, orientation selection, orientation selection, orientation, orientation, Finally, the most stable structure (complex structure) at the bottom of the structure is formed. GPCR is an important tool for creating and integrating products. Calculation of flexible all-atomic properties of hETB, organic membrane (lipid double membrane), solvent (water molecule), etc. The computer is the TSUBAME3.0 of Tokyo Institute of Technology.

项目成果

AIで効率化されたMD法による、蛋白質-リガンドの結合・解離自由エネルギー地形の算出

使用通过 AI 简化的 MD 方法计算蛋白质-配体结合/解离自由能形貌

• 发表时间: 2021
• 作者: 淺野 禎三;田中 智大;佐野 雅人;斎藤 将樹;鈴木 裕之;金子 美華;加藤 幸成;肥後順一
• 通讯作者: 肥後順一

Fly-casting with ligand-sliding and orientational selection to support the complex formation of a GPCR and a middle-sized flexible molecule.

通过配体滑动和定向选择进行飞铸，以支持 GPCR 和中等大小柔性分子的复杂形成。

• DOI: 10.1101/2022.02.28.482421
• 发表时间: 2022
• 期刊: BioRxiv
• 作者: Junichi Higo;Kota Kasahara;et al.
• 通讯作者: et al.

膜に埋もれたヒトエンドセリン受容体に結合するボセンタンの結合メカニズム：スライドする フライ・キャストィングと配向選択メカニズム

波生坦与膜包埋人内皮素受体结合的结合机制：滑动苍蝇铸造和方向选择机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 斎藤 将樹;鈴木 裕之;金子 美華;加藤 幸成;肥後順一
• 通讯作者: 肥後順一

Fly casting with ligand sliding and orientational selection supporting complex formation of a GPCR and a middle sized flexible molecule.

• DOI: 10.1038/s41598-022-17920-7
• 发表时间: 2022-08-13
• 期刊: SCIENTIFIC REPORTS
• 影响因子: 4.6
• 作者: Higo, Junichi;Kasahara, Kota;Bekker, Gert-Jan;Ma, Benson;Sakuraba, Shun;Iida, Shinji;Kamiya, Narutoshi;Fukuda, Ikuo;Kono, Hidetoshi;Fukunishi, Yoshifumi;Nakamura, Haruki
• 通讯作者: Nakamura, Haruki