強皮症皮膚線維化の発症機序におけるエンドセリンの意義の検討

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全身性強皮症は内臓諸臓器の線維化と血管障害を主徴とした全身性の自己免疫疾患であり、その病態はいまだに不明である。しかし我々の研究により、転写抑制因子Fli1の恒常的発現低下がI型コラーゲンの転写活性の亢進を伴う皮膚線維芽細胞の恒常的活性化に関与している可能性が明らかになり、またエンドセリン-1(ET-1)がFli1の不活化に関与し、線維化誘導を起こすことも示唆されている。今回、免疫ブロット法を用いて、正常皮膚線維芽細胞と強皮症皮膚線維芽細胞におけるFli1の恒常的なリン酸化の程度を比較した結果、強皮症皮膚線維芽細胞においてFli1のリン酸化レベルが亢進していたことが確認された。Fli1のリン酸化とそれに続くDNAからの解離により、I型コラーゲンの発現亢進が知られていることから、Fli1のリン酸化亢進が強皮症の線維化の機序に関与していると考えられた。さらに強皮症皮膚線維芽細胞において、ET受容体拮抗薬であるボセンタンのresponsible elementがFli1のbinding siteを含むCOL1A2 promoterの-353～-264に存在すること、ボセンタンはFli1のリン酸化を抑制し、Fli1のDNA結合能を亢進することをそれぞれ、CAT assay,免疫ブロット法及びDNA affinity precipitation assayにて確認した。以上の結果より、ボセンタンはFli1のリン酸化抑制、DNA結合能亢進により、I型コラーゲンの転写活性を抑制する抗線維化作用をもつことが示され、強皮症の血管障害のみならず線維化においても治療効果の期待される薬剤である可能性が示された。