局所細胞外リン脂質代謝による全身的代謝免疫変容の新規調節機構

本研究では、sPLA2による脂質代謝を基軸としたメタボリックシンドロームの制御機構を解明する。特に、(1)褐色脂肪細胞に基づくエネルギー代謝と(2)遠隔組織変容に基づく代謝調節に着目し、細胞間情報伝達酵素sPLA2群による代謝制御の新機軸を開拓する。(1)褐色脂肪細胞に基づくエネルギー代謝調節：sPLA2-IIEは寒冷刺激の褐色脂肪細胞で著しく発現誘導される。全身性sPLA2-IIE欠損マウスはβ3アドレナリン受容体作動薬投与によるUCP1を介した熱産生が抑制され、sPLA2-IIE欠損マウス由来褐色脂肪細胞はβ3アドレナリン受容体作動薬添加によるUcp1の発現誘導が抑制された。(2) 遠隔臓器変容に基づく代謝調節表皮から代謝への遠隔変容について:皮膚特異的sPLA2-III欠損マウスに寒冷刺激を行うと白色皮下脂肪組織において熱産生関連遺伝子の発現が上昇しており白色脂肪細胞のベージュ化が亢進していた。大腸から代謝への遠隔変容について:sPLA2-X欠損マウスの大腸のリピドミクス解析の結果、HFD負荷sPLA2-X欠損マウスでは野生型マウスと比較して高度不飽和脂肪酸やリゾリン脂質が有意に減少していた。sPLA2-X欠損マウスの肥満・インスリン抵抗性の表現型は、野生型マウスとの同居飼育(co-housing)や抗生物質の投与により消失した。sPLA2-X欠損マウスと野生型マウスの腸内細菌叢を比較解析すると、HFD負荷sPLA2-X欠損マウスでは、Clostridium属の一部に減少が見られた。またHFD負荷sPLA2-X欠損マウスでは野生型マウスと比べ血漿や糞便中の短鎖脂肪酸が減少していた。

本研究では、sPLA2による脂質代謝を基軸としたメタボリックシンドロームの制御機構を解明する。特に、(1)褐色脂肪細胞に基づくエネルギー代謝と(2)遠隔組織変容に基づく代謝調節に着目し、細胞間情報伝達酵素sPLA2群による代謝制御の新機軸を開拓する。(1)褐色脂肪細胞に基づくエネルギー代謝調節：sPLA2-IIEは寒冷刺激の褐色脂肪細胞で著しく発現誘導される。全身性sPLA2-IIE欠損マウスはβ3アドレナリン受容体作動薬投与によるUCP1を介した熱産生が抑制され、sPLA2-IIE欠損マウス由来褐色脂肪細胞はβ3アドレナリン受容体作動薬添加によるUcp1の発現誘導が抑制された。(2) 遠隔臓器変容に基づく代謝調節表皮から代謝への遠隔変容について:皮膚特異的sPLA2-III欠損マウスに寒冷刺激を行うと白色皮下脂肪組織において熱産生関連遺伝子の発現が上昇しており白色脂肪細胞のベージュ化が亢進していた。大腸から代謝への遠隔変容について:sPLA2-X欠損マウスの大腸のリピドミクス解析の結果、HFD負荷sPLA2-X欠損マウスでは野生型マウスと比較して高度不飽和脂肪酸やリゾリン脂質が有意に減少していた。sPLA2-X欠損マウスの肥満・インスリン抵抗性の表現型は、野生型マウスとの同居飼育(co-housing)や抗生物質の投与により消失した。sPLA2-X欠損マウスと野生型マウスの腸内細菌叢を比較解析すると、HFD負荷sPLA2-X欠損マウスでは、Clostridium属の一部に減少が見られた。またHFD負荷sPLA2-X欠損マウスでは野生型マウスと比べ血漿や糞便中の短鎖脂肪酸が減少していた。