小胞体ストレスにおける予防的品質管理の分子機構の解明
阐明内质网应激预防性质量控制的分子机制
基本信息
- 批准号:21K06175
- 负责人:
- 金额:$ 2.75万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:2021
- 资助国家:日本
- 起止时间:2021-04-01 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
小胞体ストレスに晒された細胞は、主に2つの戦略により小胞体ホメオスタシスを回復する。ひとつは、小胞体に挿入された不良タンパク質の軽減のため、小胞体シャペロンによるリフォールディングと小胞体関連分解(ERAD)が活性化される。他方は、小胞体が機能発揮できる許容範囲の維持のための、翻訳抑制とmRNA分解である。しかし、これらのシステムは完全でなく、逃れて合成されたタンパク質のうち、小胞体品質管理に関与しない分泌タンパク質などの小胞体への移行は、小胞体への過負荷となる。これを軽減するシステムとして、小胞体の予防的品質管理(ERpQC)が働く。現在までに、ERpQC分子機構として、小胞体膜上でSec61トランスロコンにリクルートされたDerlinを介し、小胞体内への輸送から細胞質での分解に運命変更された分泌タンパク質が、小胞体膜上で HRD1によりユビキチン化され、プロテアソームで分解されることを報告した。しかし、ERpQC基質特異性やDerlinの上流でのERpQC基質認識因子については不明である。さらに、ERADとの違いや、ERpQCの生理的意義、その機能破綻が関連する疾患など未解明な点が多い。本年度は、ERpQC基質の同定のため、小胞体ストレス条件下でDerlin近接リボソームプロファイリングにより同定されたERpQC基質候補について、クローニングを行い、培養細胞に発現させてERpQCの誘導を確認した。さらに、昨年度同定されたERpQC制御因子について、ERpQC複合体中での結合様式や制御機構を解析した結果、細胞質でERpQC基質が翻訳制御されることで、細胞質プロテオスタシスが維持されることが明らかとなった。本研究成果は、タンパク質合成の盛んな組織での小胞体への負荷軽減システムの分子機構の解明に繋がり、小胞体の恒常性破綻が原因である疾患への治療標的になることが期待される。
The cell is a small cell, and the cell is a small cell. In addition, the micro-cell interaction mechanism is activated by the micro-cell interaction mechanism (ERAD). The other side of the cell is the function of small cells, and the maintenance of small cells, the inhibition of small cells and mRNA decomposition. In addition, the cell quality management is related to the secretion of the cell quality, and the cell quality management is related to the cell quality management. The quality control (ERpQC) of small cell protection has been established. Now, the ERpQC molecular mechanism is reported to be Derlin mediated, intracellular transport, cytoplasmic decomposition, and secretion of ERpQC on the cell membrane. ERpQC Matrix Specificity Derlin Upstream ERpQC Matrix Cognition Factor In addition, ERAD and its violation, the physiological significance of ERpQC, and the functional defects of ERpQC are related to each other. This year, ERpQC matrix identification, microcell culture conditions, Derlin proximity detection, ERpQC matrix candidate identification, ERpQC induction were confirmed. The ERpQC control factors were determined at the same time last year. The binding mechanism of ERpQC complex was analyzed. The cytoplasmic ERpQC matrix was controlled at the same time. The cytoplasmic ERpQC matrix was maintained at the same time. The results of this study are expected to clarify the molecular mechanism of microcellular load reduction in tissue synthesis, the causes of microcellular constancy defects, and the therapeutic targets of diseases.
项目成果
期刊论文数量(18)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Chemical chaperones ameliorate neurodegenerative disorders in Derlin-1-deficient mice via improvement of cholesterol biosynthesis.
- DOI:10.1038/s41598-022-26370-0
- 发表时间:2022-12-17
- 期刊:
- 影响因子:4.6
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- 作者:
門脇 寿枝;他 - 通讯作者:
他
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