Design and synthesis of nucleosides to develop antiviral agents and oligonucleotide therapeutics

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令和4年度では、抗HIV薬候補と核酸医薬用アミダイト候補を両立できるヌクレオシド誘導体として、4’-置換スタブジン誘導体を標的分子とし、同誘導体の両エナンチオマー獲得を目指し検討を行った。すでに以前の研究で4’-置換スタブジン誘導体については、ラセミ体での合成を達成していたことから、光学活性体の合成は、lipaseを用いた速度論的光学分割を利用することとした。まず始めに出発原料として1,3-ジヒドロキシアセトンダイマーを用い、既知の方法でジヒドロフラン誘導体を合成した。さらに当研究室で開発された酸化的グリコシル化反応によりヌクレオシド誘導体へと導いた。ジシリル体のフェニルセラニル基の脱離と脱保護を経て、lipaseの基質となりうる複数のアルコール誘導体を調整し、速度論的光学分割を検討した。モノTBDPS体を基質とした場合、lipaseによるアセチル化はほとんど進行しなかったが、ジオール体を基質とした際にモノアセチル体が45%, 99%eeで得られ未反応のジオール体を54%, 91%eeで回収した。ここで得られたモノアセチル体を既知化合物である3'-デオキシ-4'-メチルチミジンへ導き、旋光度を比較することでその絶対構造をD-体と決定した。さらに光学活性なモノアセチル体から数工程を経て、目的とする4’-ヒドロキシメチルスタブジンの光学活性体を得ることが出来た。また、中間体であるモノアセチル体の１級ヒドロキシ基をジメトキシトリチル基で保護した後、アセチル基の除去、アミダイト化を経て、核酸自動合成機に適用可能なアミダイトブロックの合成を達成した。