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Design and synthesis of nucleosides to develop antiviral agents and oligonucleotide therapeutics

设计和合成核苷以开发抗病毒药物和寡核苷酸疗法

基本信息

批准号：
21K06459
负责人：
吉村祐一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

令和4年度では、抗HIV薬候補と核酸医薬用アミダイト候補を両立できるヌクレオシド誘導体として、4’-置換スタブジン誘導体を標的分子とし、同誘導体の両エナンチオマー獲得を目指し検討を行った。すでに以前の研究で4’-置換スタブジン誘導体については、ラセミ体での合成を達成していたことから、光学活性体の合成は、lipaseを用いた速度論的光学分割を利用することとした。まず始めに出発原料として1,3-ジヒドロキシアセトンダイマーを用い、既知の方法でジヒドロフラン誘導体を合成した。さらに当研究室で開発された酸化的グリコシル化反応によりヌクレオシド誘導体へと導いた。ジシリル体のフェニルセラニル基の脱離と脱保護を経て、lipaseの基質となりうる複数のアルコール誘導体を調整し、速度論的光学分割を検討した。モノTBDPS体を基質とした場合、lipaseによるアセチル化はほとんど進行しなかったが、ジオール体を基質とした際にモノアセチル体が45%, 99%eeで得られ未反応のジオール体を54%, 91%eeで回収した。ここで得られたモノアセチル体を既知化合物である3'-デオキシ-4'-メチルチミジンへ導き、旋光度を比較することでその絶対構造をD-体と決定した。さらに光学活性なモノアセチル体から数工程を経て、目的とする4’-ヒドロキシメチルスタブジンの光学活性体を得ることが出来た。また、中間体であるモノアセチル体の１級ヒドロキシ基をジメトキシトリチル基で保護した後、アセチル基の除去、アミダイト化を経て、核酸自動合成機に適用可能なアミダイトブロックの合成を達成した。

In 2010 and 2014, the target molecule of anti-HIV drug candidate and nucleic acid drug candidate was identified and identified. In the past, the synthesis of 4 '-substitutional molecules was studied. The synthesis of optically active molecules was studied. The synthesis of lipases was studied. The optical separation of 4'-substitutional molecules was studied. The synthesis of the 1,3-diamino-2-methyl-amino-3 - 3-methyl-amino-3-methyl-amino-3 - 3-methyl-amino-3-methyl-amino-3 - 3-methyl-amino-3-methyl-amino-3 - 3-methyl-amino Today, the research laboratory has developed a new method for the induction of DNA. The separation and deprotection of the lipid matrix, the adjustment of the multiple lipid inducers, and the optical segmentation of the velocity theory are discussed. In the case of TBDPS, the percentage of lipid in the matrix was 45%, 99% of lipid in the matrix was 54%, 91% of lipid in the matrix was 50%. The structure of the known compounds was determined by comparing their optical rotation and their relative structure. The optical active substance of the polymer is obtained by means of a 4 '-D optical active substance engineering. The intermediate is suitable for the synthesis of nucleic acid, which is possible after the removal of the first order base and the protection of the first order base of the intermediate.

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

酢酸イオンによる三員環スルホニウムイオンの開環を鍵工程とするコルジセピンの4’-チオヌクレオシド誘導体の合成研究

以乙酸根离子开环三元锍离子为关键步骤的虫草素4-硫代核苷衍生物的合成研究

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
名取良浩;西由之;渡邊義之;若松秀章;斎藤有香子;皆瀨麻子;山口健太郎;兵頭直;吉村祐一
通讯作者：
吉村祐一

Synthesis and Properties of 4′-ThioLNA/BNA

4′-ThioLNA/BNA的合成及性能

DOI：
10.1021/acs.orglett.1c01306
发表时间：
2021
期刊：
Organic Letters
影响因子：
5.2
作者：
Maeda Rion;Saito-Tarashima Noriko;Wakamatsu Hideaki;Natori Yoshihiro;Minakawa Noriaki;Yoshimura Yuichi
通讯作者：
Yoshimura Yuichi

4’-チオLNA/BNAの合成

4-硫代LNA/BNA的合成

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
中井研壱;山口深雪;眞鍋　敬;吉村祐一，前田璃音，田良島典子，若松秀章，名取良浩，南川典昭
通讯作者：
吉村祐一，前田璃音，田良島典子，若松秀章，名取良浩，南川典昭

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作者：
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作者：
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作者：
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吉村祐一其他文献

ビス(ヒドロキシメチル基)の選択的変換による4’-置換チミジン類の合成

双羟甲基选择性转化合成4-取代胸苷

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
遠藤柚季乃;若松秀章;伊藤恭平;名取良浩;斎藤有香子;吉村祐一
通讯作者：
吉村祐一

Translocation of an Aib-containing Peptide through Cell Membranes

含 Aib 的肽通过细胞膜的易位

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (印刷中)
影响因子：
0
作者：
吉村祐一;浅見和弘;高畑廣紀;吉村祐一,山崎佳子,浅見和弘,高畑廣紀;吉村祐一,和知克典,山崎佳子,高畑廣紀;山崎佳子,吉村祐一,高畑廣紀;吉村祐一,松井祐充,田中博道,高畑廣紀;和田俊一
通讯作者：
和田俊一