Design and synthesis of nucleosides to develop antiviral agents and oligonucleotide therapeutics

设计和合成核苷以开发抗病毒药物和寡核苷酸疗法

• 批准号: 21K06459
• 负责人: 吉村 祐一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06459/
• 关键词: ヌクレオシド; 抗HIV活性; リパーゼ; 光学分割; 4'-チオヌクレオシド; オリゴヌクレオチド; LNA/BNA; ヌクレアーゼ抵抗性; 抗ウィルス薬; 核酸医薬

令和4年度では、抗HIV薬候補と核酸医薬用アミダイト候補を両立できるヌクレオシド誘導体として、4’-置換スタブジン誘導体を標的分子とし、同誘導体の両エナンチオマー獲得を目指し検討を行った。すでに以前の研究で4’-置換スタブジン誘導体については、ラセミ体での合成を達成していたことから、光学活性体の合成は、lipaseを用いた速度論的光学分割を利用することとした。まず始めに出発原料として1,3-ジヒドロキシアセトンダイマーを用い、既知の方法でジヒドロフラン誘導体を合成した。さらに当研究室で開発された酸化的グリコシル化反応によりヌクレオシド誘導体へと導いた。ジシリル体のフェニルセラニル基の脱離と脱保護を経て、lipaseの基質となりうる複数のアルコール誘導体を調整し、速度論的光学分割を検討した。モノTBDPS体を基質とした場合、lipaseによるアセチル化はほとんど進行しなかったが、ジオール体を基質とした際にモノアセチル体が45%, 99%eeで得られ未反応のジオール体を54%, 91%eeで回収した。ここで得られたモノアセチル体を既知化合物である3'-デオキシ-4'-メチルチミジンへ導き、旋光度を比較することでその絶対構造をD-体と決定した。さらに光学活性なモノアセチル体から数工程を経て、目的とする4’-ヒドロキシメチルスタブジンの光学活性体を得ることが出来た。また、中間体であるモノアセチル体の１級ヒドロキシ基をジメトキシトリチル基で保護した後、アセチル基の除去、アミダイト化を経て、核酸自動合成機に適用可能なアミダイトブロックの合成を達成した。

在2022年，我们使用4'-取代的柱衍生物作为核苷衍生物研究了靶分子，既可以是抗HIV药物候选物和核酸药物amidite候选物，又旨在获得衍生物的两个对映体。先前的研究已经实现了4'-取代的固定柱衍生物的外消旋形式的合成，因此，使用脂肪酶的动力学分辨率用于合成光学活性物质。首先，使用1,3-二羟基乙酮二聚体合成二氢呋喃衍生物作为通过已知方法的起始材料。此外，在我们的实验室中产生的氧化糖基化反应导致了核苷衍生物。消除和脱落的二烷基形式的苯依疗基，制备了可以用作脂肪酶底物的多种酒精衍生物，并研究了动力学光学分辨率。当将单-TBDPS形式用作底物时，脂肪酶的乙酰化几乎不会进行，但是当使用Diol形式用作底物时，以45％和99％的EE获得了单乙酰基形式，并以54％和91％的EE回收了未反应的二醇形式。获得的单乙酰基形式被引导至已知的化合物3'-脱氧-4'-甲基胸苷，并通过比较光学旋转来确定单乙酰基形式的绝对结构。此外，从光学活性的单乙酰基产物中采取了几个步骤，以获得所需的4'-羟基甲基胸膜的光学活性形式。此外，在保护中间单乙酰基形式的主要羟基与二甲氧基甲基基团后，去除乙酰基组并缩减乙酰基，可以将可用于自动核酸合成剂的胺基块的合成。

项目成果

酢酸イオンによる三員環スルホニウムイオンの開環を鍵工程とするコルジセピンの4’-チオヌクレオシド誘導体の合成研究

以乙酸根离子开环三元锍离子为关键步骤的虫草素4-硫代核苷衍生物的合成研究

• 发表时间: 2023
• 作者: 名取 良浩;西 由之;渡邊 義之;若松 秀章;斎藤 有香子;皆瀨 麻子;山口 健太郎;兵頭 直;吉村 祐一
• 通讯作者: 吉村 祐一

4’-チオLNA/BNAの合成

4-硫代LNA/BNA的合成

• 发表时间: 2021
• 作者: 中井研壱;山口深雪;眞鍋 敬;吉村祐一，前田璃音，田良島典子，若松秀章，名取良浩，南川典昭
• 通讯作者: 吉村祐一，前田璃音，田良島典子，若松秀章，名取良浩，南川典昭

Synthesis and Properties of 4′-ThioLNA/BNA

4′-ThioLNA/BNA的合成及性能

• DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01306
• 发表时间: 2021
• 期刊: Organic Letters
• 影响因子: 5.2
• 作者: Maeda Rion;Saito-Tarashima Noriko;Wakamatsu Hideaki;Natori Yoshihiro;Minakawa Noriaki;Yoshimura Yuichi
• 通讯作者: Yoshimura Yuichi