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難溶性薬物の過飽和形成製剤と直接的皮膚侵襲による経皮的送達法の応用基盤の構築

难溶性药物过饱和制剂应用平台的建立和直接皮肤侵入的透皮给药方法

基本信息

批准号：
21K06492
负责人：
黒崎勇二
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

難溶性モデル薬物として、新規抗マラリア候補化合物（6-(1,2,6,7-teraoxaspiro[7,11]nonadec-4-yl)-hexan-1-ol, N-251）およびcarbamazepine（CBZ）を選択し、溶媒溜去法によってそれぞれ水溶性高分子であるポリボニルピロリドンK-30（PVP K-30）との固体分散体の調製による非晶質化を試みた。調製した固体分散体は、昇温DSCでの融点における吸熱ピークの消失したことから調製した固体分散体の非晶質化が示唆された。調製した固体分散体の水への溶解動態を検討した。N-251の原薬の溶解度は溶解開始24時間後においても定量限界（2.5 mg/L）以下であったのに対し、N-251:PVP=1:9(w/w)の固体分散体の溶解度は溶解開始0.5時間後において338.5 mg/Lまで増大した。CBZについてもCBZ:PVP=1:9(w/w) の固体分散体の溶解度は溶解開始0.5時間後においてCBZ原薬の約2.6倍となる870 mg/Lまで増大した。Franz型拡散セルにヘアレスラット摘出皮膚を装着し、N-251とCBZの固体分散体の皮膚透過動態を原薬と比較した。固体分散体化により24時間までの累積皮膚透過量はそれぞれ1.90倍および1.46倍に有意に増大した。さらに、皮膚表面を市販の美容用マイクロニードルで穿刺処理することにより、固体分散体化したN-251およびCBZの24時間までの累積皮膚透過量はどちらも原薬に比べ約2.70倍とさらに増大させることができた。本研究は、難溶性薬物の経皮的投与製剤開発の新しい可能性として、(1) 水溶性高分子との固体分散体化による過飽和形成製剤を調製し、(2) マイクロニードルによる皮膚の薬物透過障壁能の一過性の減弱による薬物送達経路の確保を組み合わせることの有用性を示唆する。

The candidate compound (6-(1,2,6,7-teraoxaspiro[7,11]nonadec-4-yl)-hexan-1-ol, N-251) was selected as carbamazepine (CBZ), and the solvent extraction method was used to prepare water-soluble polymers. When the solid dispersion is modulated, the melting point of DSC is increased, and the absorption of heat disappears. Dissolution Dynamics of Aqueous Solution of Prepared Solid Dispersions The solubility of N-251 was below the quantitative limit (2.5 mg/L) 24 hours after the start of dissolution, and the solubility of N-251:PVP=1:9(w/w) increased to 338.5 mg/L 0.5 hours after the start of dissolution. The solubility of CBZ:PVP=1:9(w/w) solid dispersion increases by about 2.6 times to 870 mg/L after 0.5 time from the beginning of dissolution. Comparison of skin permeation dynamics of solid dispersions of N-251 and CBZ The cumulative skin penetration of solid dispersion was 1.90-fold and 1.46-fold higher in 24 hours. The cumulative skin penetration of N-251 and CBZ in 24 hours increased by about 2.70 times compared with the original skin penetration. This study aims to demonstrate the possibility of developing new formulations for the delivery of poorly soluble substances to the skin,(1) the modulation of supersaturated formation agents for solid dispersions of water-soluble polymers, and (2) the usefulness of transient attenuation of barrier energy for skin substances to penetrate the skin, and the assurance of composition of the drug delivery pathway.