The physiological role of YAP1 Hippo pathway effector YAP1 in abdominal aortic aneurysm formation and rupture

YAP1 Hippo通路效应子YAP1在腹主动脉瘤形成和破裂中的生理作用

• 批准号: 21K06601
• 负责人: 佐藤 久美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06601/
• 关键词: 腹部大動脈瘤; 血管平滑筋細胞; YAP1; 炎症; 細胞死

腹部大動脈瘤の破裂は、80-90％と死亡率が極めて高い。腹部大動脈瘤の発症は、70歳以上の高齢者に多く、超高齢化が進む我が国では今後増加が予想される疾患である。現在、腹部大動脈瘤の治療は、ステントグラフト内挿手術などの手術に限られており、術後に再び瘤の形成も観察されることから、著効をもたらす治療薬の開発が急務である。腹部大動脈瘤の形成の機序は、メタロプロテアーゼMMP2による細胞外マトリックスの分解、血管平滑筋細胞の増殖・細胞死、炎症性細胞の浸潤などが関与することが報告されている。これまで申請者は、Hippoシグナル伝達経路に制御される転写共役因子YAP(yes-associated protein)1に着目し、YAP1が血管平滑筋の増殖、細胞死、炎症を制御することを見出している。今年度は、血管平滑筋細胞特異的YAP1ノックアウト(YAP1-KO)マウスを用いて、腹部大動脈瘤の形成における血管平滑筋細胞のYAP1の生理的役割を明らかにすることを目的とした。6週齢マウス（Myh11-CreER/T2; YAP1 flox/flox, ApoE-/-、コントロールマウスとしてYAP1 flox/flox, ApoE-/-）にタモキシフェンを5日間（2mg/kg）投与し、8週齢になったところでアンジオテンシンII (1μg/kg/min)を４週間投与し、瘤のサイズ、炎症性サイトカイン発現およびマトリックスメタロプロテアーゼMMP-9の発現を検討した。YAP1-KOマウスでは、コントロールマウスに比べ、瘤の形成が促進されるとともに、IL-6やTNF-αなどの炎症性サイトカインおよびMMP9の発現・活性が亢進した。すなわち、YAP1は、本モデルにおいて、腹部大動脈瘤の形成に対して保護的に働くことが示唆される。

Abdominal aortic aneurysm rupture, 80 - 90% mortality rate is extremely high. Abdominal artery tumor development, 70 years old and above, hyperthyroidism, hyperthyroidism, progressive disease, and future increase in the disease. Now, the treatment of abdominal artery tumor is urgent, and the treatment of abdominal artery tumor is urgent. The mechanism of abdominal arterial tumor formation is related to extracellular breakdown, proliferation of vascular smooth muscle cells, cell death, and infiltration of inflammatory cells. Therefore, the applicant has written a co-worker factor YAP (yes-associated protein) 1 that is controlled by the Hippo Sisnale pathway. YAP1 can control vascular smooth muscle proliferation, cell death, and inflammation. This year, vascular smooth muscle cell-specific YAP1 (YAP1-KO) is used in the formation of abdominal aneurysms, and the physiological function of vascular smooth muscle cells YAP1 is clearly defined. MMP was evaluated by 6-week administration of Myh11-CreER/T2; YAP1 flox/flox, ApoE-/-, YAP1 flox/flox, ApoE-/-), 5-day administration of 2 mg/kg, 8-week administration of Myh11-CreER II (1 μ g/kg/min), 4-week administration of Myh11-CreER/T2, YAP1 flox/flox, ApoE-/-, Myh11-CreER II (1 μ g/kg/min), 4-week administration of Myh11-CreER II (1 μ g/kg/min), 4-week administration of Myh11-CreER II (1 μ g/kg/min), 8-week administration of Myh11-CreER II (1 μ g/kg/min), 8-week administration of Myh11-CreER II (1 μ g/kg/min), 4-week administration of Myh11-CreER II (1), 4-week administration of Myh1 YAP1-KO may promote tumor formation, IL-6, TNF-α and MMP-9 expression and activity. YAP 1, YAP 1, YAP