Structure-Activity Relationship Study of Macrocyclic Daphnane Diterpenoids Towards Drug discovery for HIV Cure

大环瑞香二萜的构效关系研究，用于治疗艾滋病毒的药物发现

• 批准号: 21K06619
• 负责人: 李 巍
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06619/
• 关键词: ジンチョウゲ科; HIV; ダフナン; チグリアン; ジテルペノイド; ダフナン型ジテルペノイド; HIV潜伏感染再活性化剤; Shock & Kill

HIV潜伏感染再活性化剤（LRA）により潜伏期HIVを再活性化して除去する「Shock & Kill」戦略に基づいた新規抗HIV薬の創製は、既存の抗HIV薬の問題点を根本から克服できることが大いに期待されている。本年度は前年度に引き続きDaphne pedunculataおよび新たにEdgeworthia chrysantha、Wikstroemia lichiangensisの3種のジンチョウゲ科植物について新規抗HIV活性ジテルペノイドの探索を行った。D. pedunculataおよびW. lichiangensisはそれぞれの全木の95％エタノール抽出物、E. chrysanthaは花蕾のメタノール抽出物について酢酸エチルと水で分配操作を行ったのち、酢酸エチル画分については各種カラムクロマトグラフィーおよび分取HPLCを用いて単離精製を行った。その結果、D. pedunculataからは3種の新規ダフナン型ジテルペノイドを単離、構造決定した。単離した化合物について抗HIV活性を評価した結果、IC50=0.025-9.3μMの範囲で抗HIV活性を示した。W. lichiangensisからは新規化合物4種を含む計5種のチグリアン型ジテルペノイドを単離、構造決定した。単離した化合物のうち、4種の化合物はIC50=1.1-3.0nMと強力な抗HIV活性を示した。E. chrysantha（ミツマタ）からは5種の新規大環状ダフナン型ジテルペノイドを単離、構造決定した。単離した新規大環状ダフナンは炭素数14の不飽和脂肪族鎖が大環状構造を形成しており、これまでにミツマタのみからしか単離が報告されていない珍しいタイプの大環状ダフナンである。これら化合物についても抗HIV活性を評価した結果、3種の化合物がnM単位で強力な抗HIV活性を示した。この結果より、大環状ダフナンの抗HIV活性の発現には大環状環の構造変化は許容されることが示された。今後大環状ダフナン型ジテルペノイドの構造活性相関の更なる解明およびより優れた抗HIV活性を示す化合物の発見により、HIV感染症根治薬創製の新たなリード化合物の創出が期待される。

HIV Latent Infection Reactivation Agents (LRA) are designed to reactivate HIV during incubation periods, eliminate "Shock & Kill" strategies, and create new anti-HIV drugs to overcome existing anti-HIV drug problems. This year, compared with the previous year, we have introduced three new species of Edgeworthia chrysantha and Wikstroemia lichiangensis to explore new anti-HIV activity. D. pedunculataおよびW. lichiangensis Chrysantha flower bud extract extraction, acid extraction, water extraction, separation, HPLC, purification D. Pedunculata has three kinds of new rules: separation and structural determination. The anti-HIV activity of these compounds was evaluated using IC50 =0.025-9.3μM. W. lichiangensis is a new type of compound, which contains 5 kinds of organic compounds. Four compounds showed potent anti-HIV activity with IC50 =1.1- 3.0 nM. E. Chrysantha () The new macrocyclic structure of unsaturated aliphatic chain with carbon number of 14 is formed. These compounds were evaluated for their anti-HIV activity and showed potent anti-HIV activity at nM levels. The results showed that the development of anti-HIV activity of macrocyclic ring was similar to that of macrocyclic ring structure. In the future, the discovery of compounds exhibiting anti-HIV activity and the creation of novel compounds for the treatment of HIV infection are expected.

项目成果

Identification of anti-HIV macrocyclic daphnane orthoesters from Wikstroemia ligustrina by LC-MS analysis and phytochemical investigation

• DOI: 10.1007/s11418-021-01551-9
• 发表时间: 2021-07-21
• 期刊: JOURNAL OF NATURAL MEDICINES
• 影响因子: 3.3
• 作者: Otsuki, Kouharu;Zhang, Mi;Li, Wei
• 通讯作者: Li, Wei

LC-MS Identification, Isolation, and Structural Elucidation of Anti-HIV Tigliane Diterpenoids from Wikstroemia lamatsoensis

• DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00570
• 发表时间: 2021-08-17
• 期刊: JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS
• 影响因子: 5.1
• 作者: Zhang, Mi;Otsuki, Kouharu;Li, Wei
• 通讯作者: Li, Wei

Natural products against HIV latency

• DOI: 10.1097/hm9.0000000000000004
• 发表时间: 2021-09
• 期刊: Acupuncture and Herbal Medicine
• 作者: Kouharu Otsuki;Mi Zhang;Wei Li

Anti-HIV Tigliane-Type Diterpenoids from the Aerial Parts of Wikstroemia lichiangensis

丽江 Wikstroemia 地上部分的抗 HIV Tigliane 型二萜类化合物

• DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c01195
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Natural Products
• 影响因子: 5.1
• 作者: Zhou Di;Otsuki Kouharu;Zhang Mi;Chen Gang;Bai Zi-Song;Yu Haotian;Kikuchi Takashi;Huang Li;Chen Chin-Ho;Li Wei;Li Ning
• 通讯作者: Li Ning

LC-MS分析によるジンチョウゲ科植物オニシバリの果実に含まれるダフナン型ジテルペノイドの成分解析

利用 LC-MS 分析金盏花科植物大西枝果实中所含的瑞香型二萜成分

• 发表时间: 2023
• 作者: 大月興春;加藤碧;菊地崇;李巍
• 通讯作者: 李巍