Development of therapeutic drug against TNBC based on mechanism of ER induction

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TCGAデータベースを駆使した検討によりTNBC患者において乳癌のオンコプロテインであるYB-1のリン酸化体の発現が他のサブタイプの乳癌に比べ有意に増加していることを明らかにした。さらに、リン酸化YB-1阻害によりERα発現が上昇しERα標的薬に対する感受性を獲得することを見出している。昨年度までの検討により、TNBC細胞株7株中3株においてERα発現が上昇しERα標的薬に対して感受性が増加することを観察した。さらに、YB-1 siRNAを用いた検討においても、リン酸化YB-1標的薬によりERα発現が誘導された細胞株で、同様にERα発現が上昇することを観察した。これまでの検討により、ERα発現制御メカニズムを明らかにしつつある。本年度は、YB-1によりERα発現が制御を受ける細胞株を用い以下について明らかにすることができた。1.リン酸化YB-1標的薬はERαのタンパク質発現を上昇させたが、mRNA発現には影響を与えなかった。さらに、YB-1とERαとの結合がERαのタンパク質の安定性に関与していることから、リン酸化YB-1標的薬のYB-1とERαの結合に与える影響について検討を行った。その結果、リン酸化YB-1標的薬のよりYB-1とERαとの結合が抑制されることが共免疫沈降法を用いた検討により、明らかになった。2.さらに、マウス同所移植モデルモデルを用いたTNBC腫瘍の治療実験において、リン酸化YB-1標的薬とERα標的薬の併用は相乗的な腫瘍増殖抑制効果を示した。さらに、リン酸化YB-1標的薬により腫瘍内のERα発現が増加することが、免疫組織化学染色法及びウエスタンブロット法により観察された。