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肝排出輸送体による活性代謝物輸送解析と機械学習メタボロミクスによる生体内基質探索

使用机器学习代谢组学分析肝外流转运蛋白的活性代谢物转运和体内底物搜索

基本信息

批准号：
21K06688
负责人：
増尾友佑
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06688/
关键词：
排出輸送体 BCRP メタボロミクス AAV 機械学習

项目摘要

排出輸送体Breast Cancer Resistant Protein (BCRP/ABCG2)は、肝胆管膜のほか、小腸管腔、血液脳関門、腎近位尿細管等の細胞膜に発現する。肝臓は薬物の活性代謝物の生成臓器の一つであり、肝胆管膜に発現するBCRPは肝臓で生成した活性代謝物の体内動態の規定因子になりうる。分子標的薬regorafenibがCYP3A4で代謝されて生成した活性代謝物M-2, M-5は、親化合物であるregorafenibよりも薬理活性が強く、BCRPの基質でもある。肝に発現するBCRPがM-2, M-5の体内動態への寄与を評価した。前年度に作製したマウスBcrpを標的としたshRNAをコードするアデノ随伴ウイルスAAV8-shBcrpを野生型マウスに投与することで、肝選択的なBcrpノックダウンマウスを構築した。M-5の体内動態における肝Bcrpの役割を直接調べるため、野生型マウスにAAV8-shBcrpを静脈内投与して3週間後に、M-5をマウスに静脈内投与した。AAV-shBcrpを投与したマウスは、対照群よりも血漿および肝臓のM-5濃度が高い一方で、M-5の胆汁排泄量が低かったことから、M-5の体内動態に肝のBcrpが直接的に関与することが明らかになった。本研究は、AAVによる肝選択的なノックダウンを利用することで、肝における排出輸送体BCRPの体内動態を初めて明らかにした。今後、肝と他臓器間で、各種BCRP基質化合物の体内動態におけるBCRPの関与を定量的に比較する予定である。

Breast Cancer Resistant Protein (BCRP/ABCG2) is a transporter that occurs in cell membranes such as hepatobiliary membrane, small intestine lumen, blood vessel, and renal proximal urinary tubule. BCRP is a regulatory factor for the in vivo dynamics of active metabolite production in the liver. The molecular target regorafenib is metabolized by CYP3A4 to produce active metabolites M-2, M-5, and the parent compound regorafenib has strong biological activity and BCRP matrix. The in vivo dynamics of BCRP and M-2 and M-5 in liver tissue were evaluated. In the past year, the target of Bcrp has been constructed. The target of Bcrp has been constructed. The in vivo dynamics of M-5 were directly regulated by liver Bcrp, wild-type AAV8-shBcrp was administered intravenously, and M-5 was administered intravenously three weeks later. AAV-shBcrp is directly related to the plasma and liver M-5 concentrations, the bile excretion of M-5, and the in vivo dynamics of M-5. This study is aimed at exploring the in vivo dynamics of AAV efflux transporter BCRP. In the future, the relationship between BCRP matrix compounds in vivo dynamics and quantification will be determined.