The development of the novel therapy on autism spectrum disorder: The direct delivery of oxytocin to the brain by nasal application

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本研究は、鼻腔内投与によるoxytocin（OXT）の脳内直接送達に基いて、自閉症スペクトラム障害に対する有効な治療法を開発することを目的とする。そのためには、鼻腔内投与による脳内送達効率と薬物物性との関係を検討し、その情報に基づいて製剤設計を行うこと、さらに、薬物の脳内移行後の動態を支配する重要な因子であるGlymphatic　system（GPsys）との関係を明らかにする必要がある。2021年度の研究では、膜透過性が異なる2種類のモデル薬物について検討し、膜透過性が低い薬物は鼻腔内投与後の脳内移行に対して、鼻腔からの直接移行の寄与が大きく、脳内の移動は比較的速やかであること、対照的に、膜透過性が良好な薬物は、直接移行の寄与が小さく、細胞内への移行・排出を繰り返しながら、緩慢に脳内を移動することが明らかとなった。2022年度の検討として、鼻腔内投与後の OXT の脳移行及びその後の脳内動態に対する GPsys の影響を評価した。GPsysに影響を与える薬物として、acetazolamide (AZA) を選択した。細胞膜に発現する水分子のチャネルであるAquaporin 4（AQP4）はGPsys機能を担う重要なタンパク因子で、AZAはAQP4を阻害することが知られている。マウスに AZA を経口投与し、その 30 分後に OXT 溶液を鼻腔内投与し、血漿中濃度及び脳内濃度を評価した。AZAの経口投与群では、鼻腔内投与後の OXT の脳内濃度が AZA 非投与群と比較して、有意に増大した。これらの結果は、鼻腔を介した OXT の脳内送達に対して、GPsys の影響が大きく、GPsysを制御することにより、OXTを高濃度に脳内に送達できる可能性を示唆する知見と考えられる。現在、PCRにより、AZA投与時のAQP4の発現量の変動を検討中である。