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The development of the novel therapy on autism spectrum disorder: The direct delivery of oxytocin to the brain by nasal application

自闭症谱系障碍新疗法的进展：通过鼻腔直接向大脑输送催产素

基本信息

批准号：
21K06700
负责人：
坂根稔康
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kobe Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、鼻腔内投与によるoxytocin（OXT）の脳内直接送達に基いて、自閉症スペクトラム障害に対する有効な治療法を開発することを目的とする。そのためには、鼻腔内投与による脳内送達効率と薬物物性との関係を検討し、その情報に基づいて製剤設計を行うこと、さらに、薬物の脳内移行後の動態を支配する重要な因子であるGlymphatic　system（GPsys）との関係を明らかにする必要がある。2021年度の研究では、膜透過性が異なる2種類のモデル薬物について検討し、膜透過性が低い薬物は鼻腔内投与後の脳内移行に対して、鼻腔からの直接移行の寄与が大きく、脳内の移動は比較的速やかであること、対照的に、膜透過性が良好な薬物は、直接移行の寄与が小さく、細胞内への移行・排出を繰り返しながら、緩慢に脳内を移動することが明らかとなった。2022年度の検討として、鼻腔内投与後の OXT の脳移行及びその後の脳内動態に対する GPsys の影響を評価した。GPsysに影響を与える薬物として、acetazolamide (AZA) を選択した。細胞膜に発現する水分子のチャネルであるAquaporin 4（AQP4）はGPsys機能を担う重要なタンパク因子で、AZAはAQP4を阻害することが知られている。マウスに AZA を経口投与し、その 30 分後に OXT 溶液を鼻腔内投与し、血漿中濃度及び脳内濃度を評価した。AZAの経口投与群では、鼻腔内投与後の OXT の脳内濃度が AZA 非投与群と比較して、有意に増大した。これらの結果は、鼻腔を介した OXT の脳内送達に対して、GPsys の影響が大きく、GPsysを制御することにより、OXTを高濃度に脳内に送達できる可能性を示唆する知見と考えられる。現在、PCRにより、AZA投与時のAQP4の発現量の変動を検討中である。

This study は cast, the nasal cavity and による oxytocin (OXT) の脳 direct service within に base いて, autism スペクトラム handicap of にす seaborne る have sharper な therapy を open 発することを purpose とする. そのためには cast, the nasal cavity and による脳 delivered within working rate と薬 content property との masato is を beg し検, その intelligence に base づいて system tonic line design をうこと, さらに, 薬の脳の after internal migration dynamic を dominate する important factor なである Glymphaticsystem (GPsys) との masato を and Ming らかにするが necessary Youdaoplaceholder0. 2021 annual のでは, membrane permeability が different なる 2 kinds のモデル薬 content について beg し検, low membrane permeability がい薬 after cast は the nasal cavity and の脳 internal migration にし seaborne て, nasal からの transitional の send directly and がきく, 脳の mobile は relative speed やかであること, according to the に seaborne, membrane permeability good がな薬は, transitional の directly Send with が small さく, intracellular への migration, discharge を Qiao り return しながら, slow に脳を within mobile することが Ming らかとなった. 2022 annual の beg と検して after the vote, the nasal cavity and の OXT の脳 migration and びその after の脳 within dynamic にす seaborne る GPsys のを appraisal of 価した. GPsysに effects を and える drugs とてて, acetazolamide (AZA) を choose 択たた. Cell membrane に発 now する water molecules のチャネルである Aquaporin 4 (AQP4) は GPsys function を bear う important なタンパク factor で, AZA は AQP4 を resistance against することが know られている. マウスに AZA を経 mouth cast with し, その 30 minutes after にを OXT solution cast with し inside nasal cavity, concentration in plasma and び脳 concentration within を review 価した. When AZA <s:1> was administered orally to the group でで, when it was administered intranasally to the group, and when it was administered intranasally to the group, the concentration of <s:1> OXT <e:1> was 脳. When AZA was administered non-orally to the group と, the concentration of <s:1> て increased and the concentration of に increased. これらの results は, nasal を interface した OXT の脳 delivered within にし seaborne て, GPsys のが affected きく, GPsys を suppression することにより and OXT を high-concentration に脳に served within できをる possibility in stopping する knowledge と exam えられる. Now, PCRによを検, AZA is injected with <s:1> AQP4 <s:1> occurrence quantity <e:1> change を検 is in contact with である.