New therapeutic strategies for diastolic heart failure using extracellular matrix

使用细胞外基质治疗舒张性心力衰竭的新策略

• 批准号: 21K06805
• 负责人: 岩田 和実
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06805/
• 关键词: 心線維化; NADPH oxidase; 細胞外マトリックス; NADPHオキシダーゼ; 拡張機能不全型心不全; NADPH オキシダーゼ; 活性酸素種

心不全の約50%を占める「左心室の駆出率がたもたれた心不全：HFpEF」は，有効な治療法がないため予後が不良である．HFpEFでは拡張機能が障害され，過剰な心線維化がその主因の一つとして考えられており，筋線維芽細胞の活性を制御する新しい治療法の登場が待たれる．一方で心傷害部位の線維化組織による置換は心臓破裂を防ぎ，心臓保護に重要な役割を果たしている．申請者は活性酸素産生酵素の一つであるNOX1/NADPHオキシダーゼ（NOX1）を欠損した (NOX1-KO)心筋芽細胞株H9c2で産生される数種の細胞外マトリックス (ECM)が「筋線維芽細胞の活性を抑制」することを見出した．本申請研究では「新たな線維化抑制因子としてのECM」による心傷害後の心臓保護と過剰な筋線維芽細胞の活性化抑制の両立を目指し，HFpEFの新たな予防および治療法の開発に繋げる．前年度までにNOX1-KO H9c2細胞のホモジネートを筋線維芽細胞に暴露すると増殖が抑制されること，さらにNOX1-KO H9c2では線維化の抑制作用が報告されているsmall leucine rich proteoglycans (SLRPs)の数種類の分子の発現が上昇していることを見出した．今年度はこれら発現上昇が認められたSLRPs分子をゲノム編集法により欠損させた細胞のうち，オステオグリシンおよびポドカンを欠損させた細胞のホモジネートを筋線維芽細胞に暴露したところ，NOX1-KO H9c2で認められた筋線維芽細胞の増殖抑制効果が回復した．NOX1-KO H9c2のホモジネートは筋線維芽細胞の増殖の抑制とともにアポトーシスを誘導することを新たに見出した．また，NOX1の欠損により誘導されたオステオグリシンおよびポドカンが筋線維芽細胞のアポトーシス誘導に関与することをあきらかにした． これらオステオグリシンおよびポドカンを新たな線維化抑制因子の候補としてさらに検討を行う予定である．

心力衰竭，左心室的精益射血分数：HFPEF约占心力衰竭的50％，因为没有有效的治疗，预后较差。 HFPEF中功能障碍受损，过度心脏纤维化被认为是主要原因之一，并且正在等待控制肌纤维细胞活性的新疗法。另一方面，用纤维化组织代替心脏损伤部位可防止心脏破裂，并在心脏保护中起重要作用。申请人发现，在心肌细胞系H9C2中产生的几个细胞外矩阵（ECM），该基因酶（NOX1/NADPH氧化酶（NOX1））是产生活性氧的活性酶之一，“抑制了肌纤维细胞活性。”这项申请研究旨在在心脏损伤后获得心脏保护，并抑制ECM作为一种新的纤维化抑制剂的过度肌纤维细胞激活，从而导致HFPEF的新预防和治疗的发展。我们发现，匀浆从NOX1-KO H9C2细胞暴露于肌纤维细胞抑制了增殖，并且据报道已抑制纤维化的几种富含白细胞蛋白聚糖（SLRP）的几个分子的表达升高。今年，在基因组编辑检测到的SLRP分子缺陷的细胞中，将骨甘氨酸和波多甘糖的细胞的匀浆暴露于肌纤维细胞上，并恢复了NOX1-KO H9C2的肌纤维细胞的增殖抑制作用。我们新发现，NOX1-KO H9C2匀浆会抑制肌纤维细胞增殖并诱导凋亡。我们还透露，由NOX1缺乏诱导的骨甘氨酸和波多丹参与了肌纤维细胞凋亡的诱导。我们计划进一步研究这些骨甘氨酸和波多坎作为纤维化抑制剂的新候选者。

项目成果

ドキソルビシンによる心筋細胞傷害におけるNOX1/NADPHオキシダーゼの役割.

NOX1/NADPH 氧化酶在阿霉素诱导的心肌细胞损伤中的作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Iwasa K;Yamagishi A;Yamamoto S;Haruta C;Maruyama K;Yoshikawa K;深津陽大，岩田和実，松本みさき，天ヶ瀬紀久子
• 通讯作者: 深津陽大，岩田和実，松本みさき，天ヶ瀬紀久子

活性酸素産生酵素NOX1/NADPHオキシダーゼのドキソルビシンによる心筋細胞傷害における役割

活性氧产生酶NOX1/NADPH氧化酶在阿霉素诱导的心肌细胞损伤中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Masuda Shun;Tanaka Shigeru;Shiraki Hiroko;Sotomaru Yusuke;Harada Kana;Hide Izumi;Kiuchi Yoshiaki;Sakai Norio;深津 陽大，岩田和実，天ヶ瀬紀久子
• 通讯作者: 深津 陽大，岩田和実，天ヶ瀬紀久子