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神経炎症における傷害性アストロサイト一次繊毛の形成と機能の解明

阐明神经炎症中受损星形胶质细胞初级纤毛的形成和功能

基本信息

批准号：
21K06837
负责人：
伊東広
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06837/
关键词：
神経炎症アストロサイト一次繊毛

项目摘要

老化やアルツハイマー病において脳内で慢性的な神経炎症がおこり、神経回路網の障害により認知機能の低下が起こることが示唆されている。これまで神経回路網の構築や維持にポジティブに働くと思われていたアストロサイトが神経炎症では障害性アストロサイトへと変化し、逆に神経障害を導く重要なプレイヤーとして働くことが近年見出された。本研究では細胞のアンテナとして働く一次繊毛が、神経炎症時のアストロサイトにおいて構造的また機能的に変化するかどうか検証し、さらにその分子基盤を明らかにし、アストロサイトの一次繊毛と疾患との関係を明らかにすることを目指している。初代神経培養細胞を用いたin vitro実験、マウスを用いたin vivo実験、そして網羅的なトランスクリプトームおよびプロテオーム解析の多方面からのアプローチを開始した。その結果、グリア細胞の培養系に細菌由来のリポポリサッカライド（LPS）を添加すると障害性アストロサイトのマーカータンパク質であるC3の発現が顕著に増加するとともに一次繊毛の長さが長くなることを見出した。グリア細胞よりアストロサイトのみを単離培養した際には炎症性サイトカイン刺激により同様の現象が観察された。予備的なsiRNAを用いた実験において、グリア細胞に一次繊毛形成に必須のIFT88をノックダウンするsiRNAを導入するとサイトカイン刺激に伴うC3発現の抑制が認められた。またマウスにLPSを投与した後の脳切片でアストロサイトのマーカーであるGFAPおよびC3の発現上昇が観察された。一方、神経炎症時のアストロサイトの遺伝子発現およびタンパク質発現の解析を進めるために遺伝子発現データの解析とプロテオームを行うための遺伝子改変マウスの作成を行った。

Aging is a disease that causes chronic inflammation of the nervous system, impairment of the nervous circuit network, and decreased cognitive function. The structure of the neural network has been observed in recent years. This study is aimed at clarifying the relationship between primary hair loss and neuroinflammation and the structural changes in the molecular matrix. The primary culture cells are used in vitro, in vivo, and in various aspects of analysis. As a result, the growth of C3 in cultured cells increased with the addition of LPS. The same phenomenon was observed when inflammatory cells were cultured. The use of prepared siRNAs is essential for primary hair formation, and siRNAs are introduced to stimulate C3 production. The rise of GFAP and C3 was observed after LPS injection. In one aspect, when the brain is inflamed, the gene expression of the gene is analyzed and the gene expression of the gene is analyzed.