Elucidation of a novel cellular senescence mechanism modulated by branched-chain amino acid metabolism.

阐明支链氨基酸代谢调节的新型细胞衰老机制。

• 批准号: 21K06852
• 负责人: 小西 昭充
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06852/
• 关键词: 細胞老化; 分岐鎖アミノ酸; テロメア; アミノ酸代謝; エネルギー代謝; 活性酸素; DNA損傷応答; メタボローム; 酸化ストレス

細胞老化とは、テロメア短縮などの様々なストレスにより細胞の増殖が不可逆的に停止する現象である。老化細胞では細胞内代謝が大きく変化していることが知られているが、その生物学的意義の多くは不明である。これまでに我々は、ロイシン・イソロイシン・バリンの３種類の分岐鎖アミノ酸(BCAA)の代謝変化が細胞老化の成立に大きく関与していることを見出している。本研究では、BCAA代謝による細胞老化メカニズムの解明に取り組むとともに、その知見を利用した細胞老化の制御技術確立に取り組んでいる。これまでに我々は、テロメア短縮やDNA損傷などの細胞老化を誘導する刺激によりBCAA代謝に関わる酵素の発現量が低下し、それを起点としてBCAAの分解が抑制されること、細胞老化誘導時にBCAA代謝酵素の発現が抑制される分子機構、さらに、BCAA代謝の変調が細胞の抗酸化活性の低下を介して細胞老化を誘導していることなどを見出し、BCAA代謝の変調による細胞老化誘導の分子機構の全容が明らかになってきた。令和４年度は、このBCAA代謝酵素のノックアウトマウスの作成と解析に取り組んだ。Crispr/Cas9を利用したBCAA代謝酵素ノックアウトマウスの作成に成功し、現在、表現系の解析を進めている。この解析により、BCAA代謝酵素が生体内において細胞老化の抑制にどの程度寄与しているかが明らかとなることが期待される。これらの研究成果について、国内学会５件、和文雑誌１件で発表を行った。

Cell aging is a phenomenon of irreversible cell growth cessation. The cellular metabolism of aging cells changes greatly, and the biological significance of aging cells is unknown. The metabolic changes of three kinds of BCAA have been found to be closely related to the establishment of cell aging. In this study, we investigated the mechanism of BCAA metabolism in cell aging, and established the mechanism of BCAA metabolism in cell aging. This is the first time that BCAA metabolism has been inhibited by DNA damage and cell aging induced by stimulation, and the first time that BCAA metabolism has been inhibited by inhibition of BCAA metabolism enzyme production, the second time that BCAA metabolism has been inhibited by cell aging induced by stimulation, and the third time that BCAA metabolism has been inhibited by inhibition of BCAA metabolism enzyme production, the third time that BCAA metabolism has been induced by cell aging. BCAA metabolism is regulated by cellular aging and the molecular mechanisms involved in aging are fully integrated. In the fourth year, the BCAA metabolic enzyme was analyzed. Crispr/Cas9 was successfully constructed using BCAA metabolic enzymes, and its expression system was analyzed. This analysis, BCAA metabolic enzymes in vivo in the inhibition of cell aging, the degree of dependence on the future, the future. The research results of this paper are listed in the table, 5 pieces of domestic society and 1 piece of Hewen Zhizhi.

项目成果

Development of rapid and efficient induction system for replicative senescence by mimicking telomere shortening

通过模拟端粒缩短开发快速有效的复制衰老诱导系统

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuma Aramaki;Kazuki Irie;Aiko Tsuchida;Takashi Izumi;Yoji A. Minamishima;Akimitsu Konishi
• 通讯作者: Akimitsu Konishi

群馬大学大学院医学研究科生化学分野

群马大学医学研究科生物化学系

Modulation of Cellular Senescence by Branched- Chain Amino Acid Metabolism

通过支链氨基酸代谢调节细胞衰老

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuma Aramaki;Hideru Obinata;Shinya Honda;Takashi Izumi;Shigeomi Shimizu;Yoji A. Minamishima;Akimitsu Konishi
• 通讯作者: Akimitsu Konishi

群馬大学大学院医学系研究科テニュアトラック普及推進室

群马大学医学研究生院终身教职推进办公室

ミトコンドリアを経由するアポトーシス

通过线粒体进行细胞凋亡

• 发表时间: 2022
• 期刊: 医学のあゆみ
• 作者: 小西 昭充