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スキルス胃癌と口唇口蓋裂の発症に関わるPLEKHA5の分子機能の解析

PLEKHA5参与硬质胃癌及唇腭裂发生发展的分子功能分析

基本信息

批准号：
21K06879
负责人：
山口英樹
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Sasaki Foundation
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06879/
关键词：
スキルス胃癌口唇口蓋裂 PLEKHA5 細胞間接着 E-cadherin

项目摘要

スキルス胃癌はびまん性浸潤、間質増生、腹膜播種をきたす予後不良の難治癌である。家族性スキルス胃癌はE-cadherinの変異により生じるが、変異保有者の一部は口唇口蓋裂を併発する。我々はスキルス胃癌の進展に関わる新規分子PLEKHA5を見出したが、驚くべきことにPLEKHA5が遺伝性口唇口蓋裂の原因遺伝子であることが報告された。従ってPLEKHA5は細胞間接着を制御し、その機能異常が両疾患の発症に関与すると推察された。そこで正常上皮の細胞間接着とスキルス胃癌におけるPLEKHA5の機能を解明することを目的として研究を行った。前年度までに、PLEKHA5はE-cadherinと共に細胞間接着部位に局在すること、アドヘレンスジャンクションやデスモソームに関連する多くのタンパク質と結合することが明らかになった。今年度は、詳細にPLEKHA5の局在機構を解析したところ、受容体チロシンキナーゼ下流で起こるチロシンリン酸化、N末端部に存在するWWドメインとPHドメインが細胞間接着部位への局在に重要であることを見出した。さらにCRISPR-Cas9によりPLEKHA5のノックアウト細胞を作製し、遺伝性口唇口蓋裂の家系で見つかったPLEKHA5変異の機能解析を進めている。またPLEKHA5のPHドメインについて結合脂質の探索を行なったところ、ホスファチジルセリンと強く結合することが明らかになった。ホスファチジルセリンはリサイクリングエンドソームに局在し、細胞内輸送で重要な働きをしている。実際に、PLEKHA5のノックダウンによりスキルス胃癌細胞において細胞内輸送の異常が確認された。従って、細胞間接着が喪失したがん細胞において、PLEKHA5は細胞内輸送に関与する可能性が示唆された。

Stomach cancer is characterized by aggressive invasion, interstitial growth, and peritoneal seeding. Family type gastric cancer E-cadherin is different from each other. PLEKHA5 is a new molecule related to the development of gastric cancer. PLEKHA5 is involved in the regulation of cellular adhesion, and in the detection of disorders associated with other dysfunctions. The purpose of this study is to elucidate the function of PLEKHA5 in normal epithelial cells and gastric cancer. In the previous year, PLEKHA5 was associated with E-cadherin and cell-to-cell junction sites. This year, PLEKHA5 is analyzed in detail in terms of structure, receptor, downstream, acidification, N-terminal, and intercellular adhesion. The CRISPR-Cas9 gene was used to analyze the function of PLEKHA5 in the control of genetic cleft lip. PLEKHA5 is a combination of PH and lipid. In the case of cellular transport, it is important for the development of cellular transport systems. In fact, PLEKHA5 was found to have abnormal intracellular transport in gastric cancer cells. The possibility of intracellular transport of PLEKHA5 is demonstrated by the loss of intracellular transport.