糖尿病時の全身性血管機能障害における血小板相互作用の解明と治療応用

点击翻译按钮获取中文摘要

前年度の研究を引き継ぎつつ、種々の糖尿病モデルと血小板由来因子等にも着目し、血小板由来マイクロパーテイクル(MP)放出・接着・全身血管機能障害と既存の治療薬の慢性投与等を行いつつ、より詳細な関係性を明らかにする。マウス血液より抽出した血小板由来 MPs を用いて、カベオラ構造、接着因子とMP接着の関与、MPs処置による血管内皮機能の障害機序を検討した。Dynamin阻害剤は、正常動物 MPs処置では反応が減弱するが、糖尿病由来 MPs 処置では、内皮依存性血管弛緩反応の減弱がみられなくなったことより、糖尿病時のMPs は、カベオラを介して血管機能を低下させる可能性が示唆された。また、糖尿病時のMPsは、血管のICAM-1の発現を誘導し、カベオラを介してICAM-1の誘導促進、血管へ接着することで血管機能を低下させる可能性が示された。血小板遊離物質であるヌクレオチドは、ラット頚動脈、大腿動脈、腎動脈の血管収縮や血管弛緩を引き起こすことを明らかにし、その収縮は、解糖系代謝物であるメチルグリオキサールによって、血管機能異常を誘発する事を明らかにした。非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、Goto-Kakizaki２型糖尿病ラットの腸間膜動脈において、内皮由来過分極因子や内皮由来収縮物質の改善により血管内皮細胞弛緩機能を改善することを明らかにした。以上のことから糖尿病時、血小板由来 MP、血管内皮細胞のカベオラ構造、接着因子を介して内皮細胞に作用することによって、血管内皮障害を惹起させることが示唆され、血小板由来のヌクレオチドは、全身性血管の機能障害を誘発する可能性を示唆した。更に、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、糖尿病性血管障害を改善することを明らかにするなど、糖尿病性血管障害の治療ターゲットとなることを論文 4報、学会発表 18件報告した。