Lnk/sh2b3を用いた自己免疫性肝炎モデルマウスの樹立と制御機構の解明

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自己免疫性肝炎（AIH）は遺伝要因に何らかの誘因が加わって発症し、慢性的な経過をとる難治性肝疾患である。病態には免疫寛容の破綻が関与すると考えられるが、疾患特異的自己抗原や発症・進展機構は未だ不明である。近年、AIH患者におけるゲノムワイド関連解析より、免疫調節因子Sh2b3(Lnk)の疾患感受性遺伝子としての可能性が報告された。本研究では、Lnk変異がAIHの病態形成に与える影響を検証し、免疫制御機構を明らかにすることを目的とした。Lnk全身欠損マウスおよび免疫細胞特異的Lnk欠損マウスは、定常状態においては肝障害の異常およびAIHに特徴的なInterface hepatitis(炎症細胞浸潤)を示さなかった事より、単独欠損のみではAIHの表現系を示さないことが明らかとなった。一方で、Lnk全身欠損マウスおよび免疫細胞特異的Lnk欠損マウスに対して高脂肪/高コレステロール食 (HF/HCD) 給餌を行うと、負荷期間依存的に血清中における肝障害マーカーが上昇し、炎症性サイトカインの産生が増加する事を見出した。また、血清中においてIgG、IgMが増加しており、AIH病態の特徴とされる自己抗体が検出され、肝組織においては野生型マウスに比して肝脂肪蓄積、肝線維化の増悪が観察された。以上の結果より、高脂肪食負荷＋Lnkの欠損はヒトの病態でも散見されるNASH-AIHの合併した病態を再現することが明らかとなった。Lnk欠損マウスの肝臓においては、定常状態においてCD8T細胞のメモリー化が生じており、高脂肪食負荷によって数的な増加が誘導されている事が明らかとなり、これらの数的増加を制御している因子と想定されたサイトカイン、IL-15との二重欠損(Lnk/IL-15 DKO)マウスにおいてLnk単独欠損マウスで観察されたNASH-AIH病態が劇的に改善する事が明らかとなった。