Lnk/sh2b3を用いた自己免疫性肝炎モデルマウスの樹立と制御機構の解明

Lnk/sh2b3自身免疫性肝炎小鼠模型的建立及调控机制的阐明

• 批准号: 21K06960
• 负责人: 森 泰三
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Center for Global Health and Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06960/
• 关键词: 自己免疫性肝炎; NAFLD/NASH; 脂質代謝; 肝臓免疫; 自己抗体; 炎症性サイトカイン; 疾患感受性遺伝子; 肝免疫; 疾患マウスモデル; サイトカインシグナル

自己免疫性肝炎（AIH）は遺伝要因に何らかの誘因が加わって発症し、慢性的な経過をとる難治性肝疾患である。病態には免疫寛容の破綻が関与すると考えられるが、疾患特異的自己抗原や発症・進展機構は未だ不明である。近年、AIH患者におけるゲノムワイド関連解析より、免疫調節因子Sh2b3(Lnk)の疾患感受性遺伝子としての可能性が報告された。本研究では、Lnk変異がAIHの病態形成に与える影響を検証し、免疫制御機構を明らかにすることを目的とした。Lnk全身欠損マウスおよび免疫細胞特異的Lnk欠損マウスは、定常状態においては肝障害の異常およびAIHに特徴的なInterface hepatitis(炎症細胞浸潤)を示さなかった事より、単独欠損のみではAIHの表現系を示さないことが明らかとなった。一方で、Lnk全身欠損マウスおよび免疫細胞特異的Lnk欠損マウスに対して高脂肪/高コレステロール食 (HF/HCD) 給餌を行うと、負荷期間依存的に血清中における肝障害マーカーが上昇し、炎症性サイトカインの産生が増加する事を見出した。また、血清中においてIgG、IgMが増加しており、AIH病態の特徴とされる自己抗体が検出され、肝組織においては野生型マウスに比して肝脂肪蓄積、肝線維化の増悪が観察された。以上の結果より、高脂肪食負荷＋Lnkの欠損はヒトの病態でも散見されるNASH-AIHの合併した病態を再現することが明らかとなった。Lnk欠損マウスの肝臓においては、定常状態においてCD8T細胞のメモリー化が生じており、高脂肪食負荷によって数的な増加が誘導されている事が明らかとなり、これらの数的増加を制御している因子と想定されたサイトカイン、IL-15との二重欠損(Lnk/IL-15 DKO)マウスにおいてLnk単独欠損マウスで観察されたNASH-AIH病態が劇的に改善する事が明らかとなった。

Autoimmune hepatitis (AIH) is caused by what causes it to develop, chronic and refractory liver disease. Pathological changes in immune response are not clear. In recent years, AIH patients need to be identified by correlation analysis, and the possibility of disease susceptibility gene expression of immune regulatory factor Sh2b3 (Lnk) has been reported. The purpose of this study is to investigate the effects of different AIH pathologies and immune control mechanisms. Lnk whole body damage and immune cell-specific Lnk damage, steady state, abnormal liver damage and AIH characteristics of Interface hepatitis(inflammatory cell infiltration), single damage and AIH expression system. On the one hand, Lnk systemic deficiency and immune cell-specific Lnk deficiency were observed in response to high fat/high cholesterol diet (HF/HCD) feeding, increased liver damage and increased production of inflammatory cytokines in serum dependent on load. In addition, IgG and IgM levels in serum increased, AIH pathological characteristics increased, and antibodies were detected. In liver tissue, wild-type AIH increased compared with liver fat accumulation and liver line maintenance. The above results show that the loss of high fat load +Lnk is abnormal and that NASH-AIH is abnormal. Lnk deficiency, liver damage, steady-state, CD8 T cell proliferation, high fat load, increase in the number of cells, induction of events, control factors, etc. IL-15 and double deficit (Lnk/IL-15 DKO) have been found to improve NASH-AIH pathologies.

项目成果

Lnk /Sh2b3を介したNAFLD/NASH肝障害性制御機構の解明

阐明Lnk/Sh2b3介导的NAFLD/NASH肝损伤控制机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Takashi Kato;Asumi Yamamoto;Izumi Sasaki; Naoko Wakaki-Nishiyama;Kohei Murakami;Hiroaki Hemmi;Yoshitaka Honda;Kazushi Izawa;Ryuta Nishikomori;Tsuneyasu Kaisho;川崎 朋範;森 泰三
• 通讯作者: 森 泰三