SETによるB型肝炎ウイルス再活性化機構の解析

SET分析乙型肝炎病毒再激活机制

• 批准号: 21K07051
• 负责人: 伊藤 昌彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07051/
• 关键词: B型肝炎ウイルス; 潜伏感染; 再活性化; HBVcccDNA; SET; HBV再活性化; HBV cccDNA

慢性B型肝炎感染において、HBVウイルスゲノムは安定的なエピソーマルDNA(cccDNA)として肝細胞の核内に潜伏している。この潜伏維持状態は終生つづき、免疫抑制剤・抗がん剤などをきっかけとして、オカルトHBV感染やde novo急性B型肝炎などの再活性化を引き起こす。感染直後はcccDNAやpgRNAなどの発現レベルは高いが、時間経過に伴いその発現レベルは次第に低下し、潜伏感染状態へと移行する。このような潜伏感染状態の維持や再活性化に関するメカニズムについて、現在までまったく分かっていない。これまでに、cccDNAと宿主タンパク質をクロスリンク、ショ糖密度勾配により分画することで、cccDNA 結合タンパク質としてSETを同定した。SETのノックダウン、ノックアウト細胞ではpgRNAレベルやcccDNA複製を亢進することから、SETがHBV複製を抑制していることを明らかにした。また抗腫瘍薬ダサチニブ、ボスチニブ、メトトレキサートおよび副腎皮質ステロイド薬デキサメタゾンなどの添加培養によって、SET遺伝子のプロモーター活性およびmRNAの発現が低下することを明らかにした。本年度は、IP-MSにより同定したH2AXがSETと相互作用すること、またその相互作用はHBV感染により減弱することを近位依存性ビオチン化酵素AirIDを用いた アッセイにより明らかにした。本研究による成果は、cccDNAの形成・維持、活性化の分子機構を解明するだけでなく、ウイルス再活性化という医療的にも重要な問題を克服するための治療への進展が期待できる。

Chronic hepatitis B infection, HBV infection, stable DNA(cccDNA) and hepatocyte nuclear latency This latent state is maintained for life, immunosuppressants, antibiotics, HBV infection, and reactivation of novo hepatitis B. After infection, cccDNA and pgRNA levels increased, time elapsed, and then decreased, and latent infection status shifted. The maintenance and reactivation of latent infection status are related to the development of latent infection, and the development of latent infection is related to the development of latent infection. CCcDNA and host DNA are identical in terms of quality and sugar density. SET's response to pgRNA replication and cccDNA replication is clear. SET's response to HBV replication is clear. In addition, the expression of anti-tumor protein and mRNA in the adrenal cortex was significantly reduced due to the increase in the activity of anti-tumor protein and mRNA in the adrenal cortex. This year, IP-MS is stable, H2AX is stable, and H2AX is stable. The results of this study are expected to clarify the molecular mechanism of cccDNA formation, maintenance and activation, and to overcome important medical problems.

项目成果

Dysregulation of intracellular pH is a cause of impaired capacitation in Slc22a14-deficient mice

细胞内 pH 值失调是 Slc22a14 缺陷小鼠获能受损的原因

• DOI: 10.1530/rep-21-0135
• 发表时间: 2021
• 期刊: Reproduction
• 影响因子: 3.8
• 作者: Ito M;Unou M;Higuchi T;So S;Ito M;Yogo K.
• 通讯作者: Yogo K.

MafF Is an Antiviral Host Factor That Suppresses Transcription from Hepatitis B Virus Core Promoter

• DOI: 10.1128/jvi.00767-21
• 发表时间: 2021-08-01
• 期刊: JOURNAL OF VIROLOGY
• 影响因子: 5.4
• 作者: Ibrahim, Marwa K.;Abdelhafez, Tawfeek H.;Wakita, Takaji
• 通讯作者: Wakita, Takaji

Nucleosome assembly proteins SET/TAF-I and H2AX regulate HBV cccDNA formation

核小体组装蛋白 SET/TAF-I 和 H2AX 调节 HBV cccDNA 形成

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤昌彦;鈴木哲朗
• 通讯作者: 鈴木哲朗

cccDNA形成およびHBV再活性化におけるSETの役割

SET 在 cccDNA 形成和 HBV 再激活中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 伊藤昌彦;鈴木哲朗
• 通讯作者: 鈴木哲朗

Regulation mechanism of HBV cccDNA formation via histone chaperone SET/Template-activating factor

组蛋白伴侣SET/模板激活因子调控HBV cccDNA形成的机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Ito M;Suzuki T.
• 通讯作者: Suzuki T.