SETによるB型肝炎ウイルス再活性化機構の解析

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慢性B型肝炎感染において、HBVウイルスゲノムは安定的なエピソーマルDNA(cccDNA)として肝細胞の核内に潜伏している。この潜伏維持状態は終生つづき、免疫抑制剤・抗がん剤などをきっかけとして、オカルトHBV感染やde novo急性B型肝炎などの再活性化を引き起こす。感染直後はcccDNAやpgRNAなどの発現レベルは高いが、時間経過に伴いその発現レベルは次第に低下し、潜伏感染状態へと移行する。このような潜伏感染状態の維持や再活性化に関するメカニズムについて、現在までまったく分かっていない。これまでに、cccDNAと宿主タンパク質をクロスリンク、ショ糖密度勾配により分画することで、cccDNA 結合タンパク質としてSETを同定した。SETのノックダウン、ノックアウト細胞ではpgRNAレベルやcccDNA複製を亢進することから、SETがHBV複製を抑制していることを明らかにした。また抗腫瘍薬ダサチニブ、ボスチニブ、メトトレキサートおよび副腎皮質ステロイド薬デキサメタゾンなどの添加培養によって、SET遺伝子のプロモーター活性およびmRNAの発現が低下することを明らかにした。本年度は、IP-MSにより同定したH2AXがSETと相互作用すること、またその相互作用はHBV感染により減弱することを近位依存性ビオチン化酵素AirIDを用いた アッセイにより明らかにした。本研究による成果は、cccDNAの形成・維持、活性化の分子機構を解明するだけでなく、ウイルス再活性化という医療的にも重要な問題を克服するための治療への進展が期待できる。