权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

がん化抑制に重要なRBの制御を外れたE2F1活性の制御メカニズムの解明

阐明E2F1活性不受RB控制的控制机制，这对于抑制癌变很重要

基本信息

批准号：
21K07136
负责人：
大谷清
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kwansei Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07136/
关键词：
E2F pRB ARF p53 RB がん化抑制

项目摘要

転写因子E2F1は、二大がん抑制因子の1つpRBの機能欠損によって活性化されると、もう1つの二大がん抑制因子p53を活性化するARFがん抑制遺伝子を活性化することにより、がん化抑制に重要な役割を果たしている。E2F1のN末端領域が、がん抑制遺伝子の活性化に貢献していることを見出した為、その役割と相互作用因子による活性の制御メカニズムを解析している。1) がん抑制遺伝子活性化におけるE2F1のN末端領域の役割E2F1のN末端領域に新たな転写活性化領域が存在し、基本転写因子GTF2H2と相互作用することを見出した為、E2F1による標的遺伝子の活性化におけるGTF2H2の役割を検討している。今年度は、GTF2H2およびGTF2H2に対するshort hairpin RNA（shRNA）を発現する組換えアデノウイルスを作成し、E2F1による内在性遺伝子発現に及ぼす影響を検討した。その結果、GTF2H2の過剰発現によりE2F1によるがん抑制遺伝子の発現誘導が増強し、逆にノックダウンにより減弱した。以上から、E2F1のN末端領域は、GTF2H2と相互作用することにより、標的遺伝子の活性化に貢献していると考えられた。2) E2F1と相互作用する因子によるE2F1活性の増強または抑制メカニズムE2F1の転写活性を増強する因子として、転写のコアクチベーターDDX5, WDR1, 基本転写因子GTF2H2を、抑制する因子としてサイクリンD1, 転写因子NF-kB（RelA）, WDR77を同定している。そこで、内在性の因子がE2F1による標的遺伝子の活性化の増強または抑制に関与しているか否かをshRNAを用いたノックダウンにより検討している。今年度は、サイクリンD1およびNF-kB（RelA）のノックダウンにより、E2F1による標的遺伝子の活性化が増強することを確認した。

One of the two major inhibitory factors, E2F1, is activated due to functional impairment of pRB, and the other two are activated due to functional impairment of p53. ARF is activated due to functional impairment of pRB, and ARF is activated due to functional impairment of p53. The N-terminal domain of E2F1 contributes to the inhibition of the activation of genes. 1)A new domain of gene activation in the N-terminal domain of E2F1 was found, and interaction between GTF2H2 and the basic gene was observed. This year, GTF2H2 and GTF2H2 are involved in the development of short hairpin RNA (shRNA). As a result, GTF2 H2 over-expression was enhanced and the inhibition of gene expression was decreased in E2F1. The N-terminal domain of E2F1 and GTF2H2 interact with each other and contribute to the activation of target genes. 2)E2F1 interaction factor increases E2F1 activity, inhibition factor increases E2F1 activity, inhibition factor increases E2F The increase in the activity of the target gene in the E2F1 gene is related to the use of shRNA. This year, we confirmed that the activation of target genes in E2F1 and NF-kB (RelA) increased.