Development of a new macrolide derivative targeting mTORC

开发针对 mTORC 的新型大环内酯衍生物

• 批准号: 21K07182
• 负责人: 西谷 直之
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Iwate Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07182/
• 关键词: Wnt; 阻害剤; mTOR; ゼブラフィッシュ

申請者らは、マクロライド系薬剤であるイベルメクチンによるWnt/beta-cateninシグナル経路への阻害作用が、mTOR複合体の構成因子であるTELO2への結合を介することを見出した。これは、新たな機序で作用するがん治療戦略として魅力的であるが、同薬剤の過量投与はGABA様の中枢抑制作用等の副作用を起こす。本研究では、「イベルメクチンの誘導体化によって、Wnt/beta-catenin経路阻害作用の増強と中枢抑制作用の軽減を両立できる。」という仮説をたて、TELO2を介したWnt/beta-catenin経路阻害薬のリード化合物の創成を目的とする。昨年度の構造活性相関研究の結果、高活性かつ低毒性のイベルメクチン誘導体の合成が可能であるという結論に至った。2022年度は、イベルメクチンの副作用の1つであるGABA様の中枢抑制作用を完全に排除するための誘導体化を進めた。GABA様作用に関連するベンゾフラン環構造を改変した誘導体にも、Wnt/beta-catenin経路阻害活性が残存することを昨年度までに明らかにしていた。今年度は改変をさらに進め、ベンゾフラン環構造を完全に失った類縁体についても活性を評価した。Wnt/beta-catenin経路を人為的に増強したゼブラフィッシュ胚の眼形成不全の表現型を正常に回復するか評価したところ、これらの部分構造のみを有する類縁体にも同経路に対する阻害活性が維持されることを明らかにした。また、哺乳類細胞を用いたレポーターアッセイでも、Wnt3aによって引き起こされるbeta-catenin/TCF依存的転写活性化をこれらの部分構造類縁体が阻害できた。その一方で、活性強度については元化合物のイベルメクチンより劣るため、昨年度に明らかにした活性増強官能基の導入などによる誘導体化が必要と考えられる。

Applicant らは、マクロライド System 薬剤であるイベルメクチンによるWnt/beta-cateninシグナThe inhibitory effect of ル経路 and TELO2, the constituent factor of mTOR complex, are combined with each other. There are no side effects such as the central depressant effect of GABA and the central depressant effect of excessive administration of the same drug. In this study, the purpose of this study is to enhance and reduce the central inhibitory effect of Wnt/beta-catenin pathway blocking effect立できる.」という仮说をたて、TELO2を说したWnt/beta-catenin経路 hinder 薬のリードCompoundの成とする. The results of last year's structural activity-related research, the synthesis of highly active and low-toxicity derivatives, and the possibility of synthesis have been concluded. In 2022, は、イベルメクチンの Side Effects の1つであるGABA様のcentral depressant effect をComplete elimination するためのinduced body transformation をEnter めた. The action of GABA is related to the structure of the ring structure and the inducer of GABA, Wnt/be The ta-catenin pathway-blocking activity remains the same as the previous year. This year's は椉をさらに成め, ベンゾフランcyclic structure をcompletely lost ったlike body についてもactive を価した. Wnt/beta-catenin経路をArtificial enhancementしたゼブラフィッシュEmbryonic eye formation deficiencyのphenotypeをNormal recoveryするか comment価したところ、これらのpartial structureのみを有するsimilar縁体にも同経路に対する hinders activity and maintains されることを明らかにした.また、Mammalian cell いたレポーターアッセイでも、Wnt3a によってinduced きこされるb The activation of eta-catenin/TCF-dependent phosphorylation is partially inhibited by the structure-like body.その Party で、Activity strength については元 compound のイベルメクチンよりbad るため、Yesterday It is necessary to introduce the activity-enhancing functional group of the degree of denaturation and inducing body transformation.

项目成果

TELO2へのイベルメクチンの結合はPI3K関連キナーゼ機能を制御する

伊维菌素与 TELO2 结合调节 PI3K 相关激酶功能

• 发表时间: 2022
• 作者: 西谷直之;米澤穂波;氏家悠貴;上原至雅
• 通讯作者: 上原至雅

Ivermectin-binding to TELO2 mediates the Wnt/beta-catenin signaling suppression by ivermectin.

伊维菌素与 TELO2 结合介导伊维菌素对 Wnt/β-catenin 信号传导的抑制。

• 发表时间: 2022
• 作者: 米澤穂波;氏家悠貴;上原至雅;西谷直之
• 通讯作者: 西谷直之

抗寄生虫薬イベルメクチンによる抗がん作用を仲介するヒト細胞内標的分子の発見

发现介导抗寄生虫药物伊维菌素抗癌作用的人细胞内靶分子

IvBP mediates Wnt/beta-catenin signaling inhibitory activities of ivermectin

IvBP 介导伊维菌素的 Wnt/β-catenin 信号传导抑制活性

• 发表时间: 2021
• 作者: 米澤穂波;上原至雅;西谷直之
• 通讯作者: 西谷直之

【プレスリリース】抗寄生虫薬イベルメクチンによる抗がん作用を仲介するヒト細胞内標的分子の発見

[新闻稿] 发现介导抗寄生虫药物伊维菌素抗癌作用的人体细胞内靶分子