Development of a new macrolide derivative targeting mTORC

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申請者らは、マクロライド系薬剤であるイベルメクチンによるWnt/beta-cateninシグナル経路への阻害作用が、mTOR複合体の構成因子であるTELO2への結合を介することを見出した。これは、新たな機序で作用するがん治療戦略として魅力的であるが、同薬剤の過量投与はGABA様の中枢抑制作用等の副作用を起こす。本研究では、「イベルメクチンの誘導体化によって、Wnt/beta-catenin経路阻害作用の増強と中枢抑制作用の軽減を両立できる。」という仮説をたて、TELO2を介したWnt/beta-catenin経路阻害薬のリード化合物の創成を目的とする。昨年度の構造活性相関研究の結果、高活性かつ低毒性のイベルメクチン誘導体の合成が可能であるという結論に至った。2022年度は、イベルメクチンの副作用の1つであるGABA様の中枢抑制作用を完全に排除するための誘導体化を進めた。GABA様作用に関連するベンゾフラン環構造を改変した誘導体にも、Wnt/beta-catenin経路阻害活性が残存することを昨年度までに明らかにしていた。今年度は改変をさらに進め、ベンゾフラン環構造を完全に失った類縁体についても活性を評価した。Wnt/beta-catenin経路を人為的に増強したゼブラフィッシュ胚の眼形成不全の表現型を正常に回復するか評価したところ、これらの部分構造のみを有する類縁体にも同経路に対する阻害活性が維持されることを明らかにした。また、哺乳類細胞を用いたレポーターアッセイでも、Wnt3aによって引き起こされるbeta-catenin/TCF依存的転写活性化をこれらの部分構造類縁体が阻害できた。その一方で、活性強度については元化合物のイベルメクチンより劣るため、昨年度に明らかにした活性増強官能基の導入などによる誘導体化が必要と考えられる。