Development of novel cancer immunotheray by combining regulatory T-cell elimination and TGF-b inhibitors

初年度の研究で、細胞傷害性T細胞(CTL)の機能(細胞傷害,増殖,サイトカイン産生)が、TGFβ1,β3によって直接抑制されること、またTGFβR1阻害剤(SB525334)が、CTLの機能を回復させることから、TGFbリッチな腫瘍局所において、TGFbを阻害することはがん治療において効果的と考えれた。しかしながら、TGFβ存在下に抗原刺激を受けることにとって、CTL上にCCR4が強く発現することが明らかとなった。このことから抗CCR4抗体(モガムリズマブ)が制御性T細胞(Treg)除去の際、CTLも除去してしてしまう可能性が高いと思われた。今年度においては、CTL上のCCR4発現を抑制しつつ、CTLの抗腫瘍効果は減弱させない薬剤について検討した。サイトメガロウイルス(CMV)pp65抗原を疑似がん抗原として発現させた口腔癌由来細胞株HSC-3(HSC-3pp65)とpp65-CTLを様々な阻害剤及びTGFβ1存在下に共培養し、CTLの機能及びCCR4の発現を解析した。SB525334はCTL上CCR4の発現を抑制するが、部分的であり、CTLがモガムリズマブを介した抗体依存性細胞傷害(ADCC)を部分的に受けることが明らかとなった。そこで、TGFβ下流非古典的経路上分子(MEK,PI3K等)に対する阻害剤を試したところ、MEK阻害剤であるトラメチニブがCCR4の発現をほぼ抑制することが見いだされた。一方、Treg上のCCR4発現は抑制しなかった。MEK経路は、T細胞受容体下流に位置することから、トラメチニブは、T細胞機能も同時に抑制される傾向にあったが、サイトカイン産生を除いては、細胞増殖、細胞傷害に対しては軽微であった。モガムリズマブとトラメチニブの2剤併用は、Tregの除去効果を保ちつつ、活性化CTLへの影響を最小化でき、より効果的なTreg標的療法となる可能性がある。

初年度の研究で、細胞傷害性T細胞(CTL)の機能(細胞傷害,増殖,サイトカイン産生)が、TGFβ1,β3によって直接抑制されること、またTGFβR1阻害剤(SB525334)が、CTLの機能を回復させることから、TGFbリッチな腫瘍局所において、TGFbを阻害することはがん治療において効果的と考えれた。しかしながら、TGFβ存在下に抗原刺激を受けることにとって、CTL上にCCR4が強く発現することが明らかとなった。このことから抗CCR4抗体(モガムリズマブ)が制御性T細胞(Treg)除去の際、CTLも除去してしてしまう可能性が高いと思われた。今年度においては、CTL上のCCR4発現を抑制しつつ、CTLの抗腫瘍効果は減弱させない薬剤について検討した。サイトメガロウイルス(CMV)pp65抗原を疑似がん抗原として発現させた口腔癌由来細胞株HSC-3(HSC-3pp65)とpp65-CTLを様々な阻害剤及びTGFβ1存在下に共培養し、CTLの機能及びCCR4の発現を解析した。SB525334はCTL上CCR4の発現を抑制するが、部分的であり、CTLがモガムリズマブを介した抗体依存性細胞傷害(ADCC)を部分的に受けることが明らかとなった。そこで、TGFβ下流非古典的経路上分子(MEK,PI3K等)に対する阻害剤を試したところ、MEK阻害剤であるトラメチニブがCCR4の発現をほぼ抑制することが見いだされた。一方、Treg上のCCR4発現は抑制しなかった。MEK経路は、T細胞受容体下流に位置することから、トラメチニブは、T細胞機能も同時に抑制される傾向にあったが、サイトカイン産生を除いては、細胞増殖、細胞傷害に対しては軽微であった。モガムリズマブとトラメチニブの2剤併用は、Tregの除去効果を保ちつつ、活性化CTLへの影響を最小化でき、より効果的なTreg標的療法となる可能性がある。