Development of novel cancer immunotheray by combining regulatory T-cell elimination and TGF-b inhibitors

通过结合调节性 T 细胞消除和 TGF-b 抑制剂开发新型癌症免疫疗法

• 批准号: 21K07203
• 负责人: 鈴木 進
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Aichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07203/
• 关键词: TGF-β; CCR4; 制御性T細胞; 細胞傷害性T細胞; モガムリズマブ; トラメチニブ; MEK; ADCC; CTL; Treg; M2マクロファージ; CAF; TGF-b; RNAscope; regulatory T-cell; immunotherapy; cytotoxic T-cell

初年度の研究で、細胞傷害性T細胞(CTL)の機能(細胞傷害,増殖,サイトカイン産生)が、TGFβ1,β3によって直接抑制されること、またTGFβR1阻害剤(SB525334)が、CTLの機能を回復させることから、TGFbリッチな腫瘍局所において、TGFbを阻害することはがん治療において効果的と考えれた。しかしながら、TGFβ存在下に抗原刺激を受けることにとって、CTL上にCCR4が強く発現することが明らかとなった。このことから抗CCR4抗体(モガムリズマブ)が制御性T細胞(Treg)除去の際、CTLも除去してしてしまう可能性が高いと思われた。今年度においては、CTL上のCCR4発現を抑制しつつ、CTLの抗腫瘍効果は減弱させない薬剤について検討した。サイトメガロウイルス(CMV)pp65抗原を疑似がん抗原として発現させた口腔癌由来細胞株HSC-3(HSC-3pp65)とpp65-CTLを様々な阻害剤及びTGFβ1存在下に共培養し、CTLの機能及びCCR4の発現を解析した。SB525334はCTL上CCR4の発現を抑制するが、部分的であり、CTLがモガムリズマブを介した抗体依存性細胞傷害(ADCC)を部分的に受けることが明らかとなった。そこで、TGFβ下流非古典的経路上分子(MEK,PI3K等)に対する阻害剤を試したところ、MEK阻害剤であるトラメチニブがCCR4の発現をほぼ抑制することが見いだされた。一方、Treg上のCCR4発現は抑制しなかった。MEK経路は、T細胞受容体下流に位置することから、トラメチニブは、T細胞機能も同時に抑制される傾向にあったが、サイトカイン産生を除いては、細胞増殖、細胞傷害に対しては軽微であった。モガムリズマブとトラメチニブの2剤併用は、Tregの除去効果を保ちつつ、活性化CTLへの影響を最小化でき、より効果的なTreg標的療法となる可能性がある。

In the initial phase of the study, the function of cytotoxic T cells (CTL)(cell injury, proliferation, and production), TGFβ1,β3, direct inhibition, TGFβR1 inhibitor (SB525334), CTL function recovery, TGFb inhibition, TGFb inhibition, and therapeutic effects were examined. In the presence of TGFβ, CCR4 is strongly expressed. The anti-CCR4 antibody is highly likely to be removed when regulatory T cells (Treg) are removed This year, CCR4 appears on CTL and its anti-tumor effect is reduced. The expression of CMV pp65 antigen in oral carcinoma-derived cell lines HSC-3(HSC-3 pp65) and pp65-CTL was analyzed by co-culture with inhibitors and TGFβ1. SB525334 CTLs are partially inhibited by CCR4, and partially inhibited by CTL. The non-classical molecules (MEK,PI3K, etc.) downstream of TGFβ are the inhibitors of CCR4. CCR4 appears on Treg. MEK pathway, T cell receptor downstream position, T cell function, simultaneous inhibition, cell proliferation, cell injury, etc. The possibility of using two agents together to minimize the effects of CTL activation and Treg removal is high.

项目成果

Trametinib improves Treg selectivity of anti-CCR4 mAb by regulating CCR4 expression in CTLs induced via TCR/TGF-β signaling

Trametinib 通过调节 TCR/TGF-β 信号传导诱导的 CTL 中的 CCR4 表达来提高抗 CCR4 mAb 的 Treg 选择性

• 发表时间: 2022
• 作者: Ono S;Suzuki S;Kondo Y;Okubo I;Goto M;Ogawa T;Kato H;Ito H;Takahara T;Satou A;Tsuzuki T;Yoshikawa K;Nagao T;Ueda R.
• 通讯作者: Ueda R.

Transforming growth factor-β inhibitor is a candidate drug for immunotherapy of oral squamous cell carcinoma

转化生长因子-β抑制剂是口腔鳞癌免疫治疗的候选药物

• 发表时间: 2021
• 作者: Kondo Y;Suzuki S;Takahara T;Ono S;Goto M;Miyabe S;Sugita Y;Ogawa T;Ito H;Satou A;Tsuzuki T;Yoshikawa K;Ueda R;Nagao T.
• 通讯作者: Nagao T.