糖尿病性慢性合併症の発症,進展に関与するミトコンドリア遺伝子異常の解明

阐明与慢性糖尿病并发症的发生和进展有关的线粒体遗传异常

• 批准号: 06670999
• 负责人: 鈴木 進
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06670999/
• 关键词: 糖尿病性合併症; ミトコンドリア遺伝子; DNA欠失; 脂肪肝

ミトコンドリア遺伝子変異による糖尿病がかわってきた.糖尿病性合併症罹患臓器にミトコンドリア形態異常と機能異常を認める.我々は糖尿病性慢性合併症にミトコンドリア遺伝子変異の関与を疑い,ミトコンドリア遺伝子変異を検索した.糖尿病性アミオトロフイ-,筋萎縮を伴う慢性腎不全および糖尿病性脂肪肝を合併したIDDM症列の生検組織を用いて、ミトコンドリアDNA欠失および呼吸酵素異常の関与,ミトコンドリアDNA欠失の正常ミDNAに対する比率を検討し,病態との関連性について検討した.PCR直接シーケンシング法で、塩基番号8220と13998の連結による5778bp欠失部位を確認した.欠失断端にTCCTAGAの7bpの直列反復が存在しており,Homologous recombinationにより欠失が生じたと示唆された.DNA欠失率は糖尿病性腎症による慢性腎不全と筋萎縮の症例で22.88±15.9%,糖尿病性アミオトロフイ-症例で11.2%,糖尿病性脂肪肝症例で9.53%と筋,肝ともに対照の2.23±1.2%と比べて高値であった.筋ミトコンドリア呼吸鎖酵素活性は複合体1の著明な活性低下を認め,欠失部位がコードするND5,ND4,ND4L,ND3の欠損と一致する。ミトコンドリアは酸化的リン酸化によりATPを産生する場所であるが,エネルギー産生の5%強がフリーラジカル産生に用いられ,フリーラジカルによるミトコンドリアDNA損傷,deoxy guanosineから8-hydroxy-2-deoxyguanosineへの変換が該DNAに比べてはるかに多く起こる.糖尿病では酸化ストレスは増加しフリーラジカル生成は亢進する.亢進したフリーラジカル生成がdGから8-OH-dGへの変換を促進し,DNA複製時のミスマッチをきたしミトコンドリア5778bp欠失を糖尿病合併症臓器で増加させる機序が想定された.

ミ ト コ ン ド リ ア heritage 伝 sub - different に よ る diabetes が か わ っ て き た. Diabetic complications of viscera に ミ ト コ ン ド リ ア abnormal-looking と parafunction を recognize め る. I 々 は diabetic chronic complications に ミ ト コ ン ド リ ア heritage 伝 sub - different の masato and を suspected い, ミ ト コ ン ド リ ア heritage 伝 sub - different を 検 cable し た. Diabetic ア ミ オ ト ロ フ イ -, muscle atrophy を associated with chronic renal insufficiency う お よ び diabetic fatty liver を merger し た IDDM disease by い の raw 検 organization を て, ミ ト コ ン ド リ ア lost DNA owe お よ び respiratory enzyme abnormal の masato and, ミ ト コ ン ド リ ア lost DNA owe の ミ normal DNA に す seaborne る ratio を 検 for し, pathological と の masato even sex に つ い Beg し て 検 た. PCR direct シ ー ケ ン シ ン で グ method, salt mash 8220 と 13998 の link に よ る を lost 5778 bp owe parts to confirm し た. The underloss terminal にTCCTAGA <s:1> 7bp <e:1> inline repetition が exists <s:1> てお,Homologous Recombination に よ り owe lost が raw じ た と in stopping さ れ た. DNA owe loss rate は diabetic kidney disease に よ る chronic renal insufficiency と muscle atrophy cases の で 22.88 + / - 15.9%, diabetic ア ミ オ ト ロ フ イ cases - a で 11.2%, diabetic fatty liver disease patients で 9.53% と muscle, liver と も に polices according to の 2.23 ±1.2%と is more valuable than べて であった. Jin ミ ト コ ン ド リ ア respiratory enzyme active は compound 1 lock の zhao Ming な active low を め, owe lost parts が コ ー ド す る ND5, ND4, ND4L, ND3 の owe loss と consistent す る. ミ ト コ ン ド リ ア は acidification リ ン acidification に よ り を produces ATP す る places で あ る が, エ ネ ル ギ ー の 5% strong が フ リ ー ラ ジ カ ル generates に い ら れ, フ リ ー ラ ジ カ ル に よ る ミ ト コ ン ド リ ア DNA damage, deoxy Guanosine か ら - hydroxy - 2-8 deoxyguanosine へ の variations in が the DNA に than べ て は る か many く に こ る. Diabetes で <s:1> acidification ストレス <e:1> increases <s:1> フリ ラジカ ラジカ ラジカ generates <s:1> hyperactivity する. Hyperthyroidism し た フ リ ー ラ ジ カ ル generated が dG か ら 8 - OH - dG へ の variations in を promote し, when DNA replication の ミ ス マ ッ チ を き た し ミ ト コ ン ド リ ア lost 5778 bp owe を diabetic complications viscera で raised with さ せ る machine sequence が scenarios さ れ た.

项目成果

R.V.Farese: "Imsulin-induced actiuation of glycerol-3-phosphate acyltramsferase by a chiro-inositol-containing insvlin mediators." Proc.Natr.Acad.Sci.U.S.A.91. 11040-11044 (1994)

R.V.Farese：“含手性肌醇的胰岛素介体对胰岛素诱导的 3-磷酸甘油酰基转移酶的激活。”

鈴木進: "ミトコンドリア脳筋症,MELAS,MERRF,CPEO家系に認める糖尿病の臨床像" 日本臨床. 52. 2602-2610 (1994)

Susumu Suzuki：“线粒体脑肌病、MELAS、MERRF 和 CPEO 家族糖尿病的临床特征”日本临床研究 52. 2602-2610 (1994)。

Susumu Suzuki: "Diabetes with mitochondral qeue TRMA Lys mutation" Diabetes Care. 17. 1-5 (1994)

Susumu Suzuki：“线粒体队列 TRMA Lys 突变的糖尿病”糖尿病护理。

Takayoshi Toyota: "Diabetes mellifus" Clinical Science. 87. 128-130 (1994)

Takayoshi Toyota：“糖尿病”临床科学。

Susumu Suzuki: "Pomcreatic beta-cell secretony defect associated with mitochondrial mutatron of the TRNA leu(UUR)qeue." Diabetologia. 37. 818-825 (1994)

Susumu Suzuki：“与 TRNA leu(UUR) 队列线粒体突变子相关的胰岛β细胞分泌缺陷。”