膵ラ島β細胞ミトコンドリアを標的とする遺伝子治療の開発

针对胰岛β细胞线粒体的基因治疗的开发

• 批准号: 16659236
• 负责人: 鈴木 進
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659236/
• 关键词: 糖尿病; ミトコンドリア; ミトコンドリアDNA; 一塩基置換修復法; Chimeric RNA; DNA; 膵ラ島β細胞; インスリン; ガングリオシド抗体

ミトコンドリアはDNA修復酵素系に富み,ダイナミックにミトコンドリアDNA (mtDNA)変異の修復を受けていることがわかってきた.mtDNA修復系の特徴から,Chimeric RNA/DNA oligonucleotidesの有効性が期待されている.海外共同研究者のd'Alarcao教授らはoligonucleotidesをアルキルトリフェニルホスホネート(APP)誘導体化すると,ミトコンドリア内へ効率よく集積することを発見した.本研究では,mtDNA変異を標的としたChimeric RNA/DNA oligonucleotidesを作成し,APPで誘導体化して,ミトコンドリア集積性を高めて,mtDNA変異を標的とする一塩基置換修復法を開発する.1.ミトコンドリアDNAを分子標的とする特異的一塩基置換修復法の開発ミトコンドリアDNA3243A/G変異を標的とするChimeric RNA/DNA oligonucleotidesを化学合成した.正常ミトコンドリアDNAと3243G変異DNAのmixtureをテンプレートとしたミトコンドリアDNA複製系に,Chimeric RNA/DNA oligonucleotidesを添加すると,容量依存性に3243G変異が修復されることが明らかにした.2.化学合成Chimeric RNA/DNA oligonucleotidesのアルキルトリフェニルホスホネート(APP)誘導体化Chimeric RNA/DNA oligonucleotidesを化学合成し,アルキルトリフェニルホスホネート誘導体(APP)による修飾が可能か,検討した.対照としたDNA oligonucleotidesに比べて,Chimeric RNA/DNA oligonucleotidesは,APP化修飾効率が対照の約20%と低いことが明らかになった.

ミ ト コ ン ド リ ア は に rich み, DNA repair enzyme ダ イ ナ ミ ッ ク に ミ ト コ ン ド リ ア DNA (mtDNA) - different の repair を by け て い る こ と が わ か っ て き た. の mtDNA repair department, 徴 か ら, Chimeric RNA/DNA oligonucleotides are effective が expectation されて る る る. Overseas study co-author の d 'professor Alarcao ら は oligonucleotides を ア ル キ ル ト リ フ ェ ニ ル ホ ス ホ ネ ー ト (APP) induced body す る と, ミ ト コ ン ド リ ア へ within working rate よ く set product す る こ と を 発 see し た. In this study, で で,mtDNA mutates を target と た たChimeric RNA/DNA Oligonucleotides を し consummate, APP で inductor change し て, ミ ト コ ン ド リ ア set high multiplicative を め て, mtDNA variations of different を mark と す る a salt replacement repair method を open 発 す る. 1. ミ ト コ ン ド リ ア を DNA molecular mark と す る specific a salt replacement repair method の open 発 ミ ト コ ン ド リ ア DNA32 43A/G variant を target とするChimeric RNA/DNA oligonucleotidesを chemical synthesis た た. Normal ミ ト コ ン ド リ ア DNA と 3243 g - different DNA の mixture を テ ン プ レ ー ト と し た ミ ト コ ン ド リ ア DNA replication is a に, Chimeric RNA/DNA Oligonucleotides を add す る と, capacity of dependence に 3243 g - different が repair さ れ る こ と が Ming ら か に し た. 2. Chemical synthesis of Chimeric RNA/DNA oligonucleotides ア ア キ トリフェニ トリフェニ ホスホネ ホスホネ ト ト(APP) induces the body synthesis of Chimeric RNA/DNA Chemical synthesis of oligonucleotides を し, ア ル キ ル ト リ フ ェ ニ ル ホ ス ホ ネ ー ト inductor (APP) に よ る may modify が か, beg し 検 た. As seaborne と し た DNA oligonucleotides に than べ て, Chimeric RNA/DNA oligonucleotides は, APP chemical modification services rate が polices according to の about 20% low と い こ と が Ming ら か に な っ た.

项目成果

Dissipating excess energy stored in the liver is a potential treatment strategy for diabetes associated with obesity

• DOI: 10.2337/diabetes.54.2.322
• 发表时间: 2005-02-01
• 期刊: DIABETES
• 影响因子: 7.7
• 作者: Ishigaki, Y;Katagiri, H;Oka, Y
• 通讯作者: Oka, Y

Genetic variations at urotensin II and urotensin II receptor genes and risk of type 2 diabetes mellitus in Japanese

日本人尾加压素 II 和尾加压素 II 受体基因的遗传变异与 2 型糖尿病风险

• DOI: 10.1016/j.peptides.2004.03.030
• 发表时间: 2004
• 期刊: Peptides
• 影响因子: 3
• 作者: Susumu Suzuki;Z. Wenyi;M. Hirai;Y. Hinokio;Chitose Suzuki;Takahiro Yamada;Shinsuke Yoshizumi;Michiko Suzuki;Y. Tanizawa;A. Matsutani;Y. Oka
• 通讯作者: Y. Oka

Cell type-specific activation of metabolism reveals that beta-cell secretion suppresses glucagon release from alpha-cells in rat pancreatic islets

细胞类型特异性代谢激活揭示β细胞分泌抑制大鼠胰岛α细胞释放胰高血糖素

• 发表时间: 2006
• 期刊: Am J Physiol Endocrinol Metab 290(2)
• 作者: Tsuji K;Shigeta Y;Takahashi R
• 通讯作者: Takahashi R

Promoter polymorphism of SLC11A1(formerly NRAMP1) confers susceptibility to autoimmune type 1 diabetes mellitus in Japanese.

SLC11A1（以前称为 NRAMP1）的启动子多态性导致日本人对自身免疫性 1 型糖尿病易感。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Tissue Antigens 63
• 作者: Takahashi K;Satoh J;Suzuki S;Matsuura N;et al.
• 通讯作者: et al.

WRN gene 1367 Arg allele protects against development of type 2 diabetes mellitus

• DOI: 10.1016/j.diabres.2005.01.012
• 发表时间: 2005-09-01
• 期刊: DIABETES RESEARCH AND CLINICAL PRACTICE
• 影响因子: 5.1
• 作者: Hirai, M;Suzuki, S;Oka, Y
• 通讯作者: Oka, Y