Implications of vasohibin-2 expression in human pancreatic cancer and its application to immunotherapy

vasohibin-2在人胰腺癌中表达的意义及其在免疫治疗中的应用

• 批准号: 21K07232
• 负责人: 三浦 孝之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07232/
• 关键词: vasohibin-2(VASH2); 癌免疫微小環境

膵癌は早期発見が困難で早期に転移をきたし、5年生存率が10%未満の難治癌である。膵癌特有の豊富な癌関連線維芽細胞(CAF)やコラーゲンの沈着、炎症性細胞の増加などの癌免疫微小環境の変化により、化学療法抵抗性を有すると考えられており、抗腫瘍効果の高い新規治療法の開発が期待されている。一方、近年では抗PD1抗体に代表される免疫チェックポイント阻害剤(ICB)の有用性が確立され、特定の癌腫およびMSI-highなど特定の条件下で保険診療となっているが、膵癌におけるICB単剤の治療効果は否定されており、その要因として、膵癌特有の豊富な間質成分(線維芽細胞)や癌免疫微小環境によりCD8 T cellの腫瘍内への浸潤が妨げられていることが挙げられる。よって、癌微小環境をターゲットとした、ICBと他剤併用療法の開発が期待されている。今回我々は、膵癌においてVASH2を阻害することで原発巣および転移巣の癌免疫微小環境でのNFκBやMDSC、TAMが不活化され、ICBとの併用によりCD8 T cellの腫瘍内浸潤と細胞障害活性が高い抗腫瘍効果をもたらすことを検証する。現時点ではリポフェクション法による、KPCマウス由来膵癌細胞株へのVash2のshRNAの導入を実施した。さらにKPCマウス由来膵癌細胞株にルシフェラーゼ遺伝子を導入した。C57BL/6マウスの膵臓にKPC細胞を同所移植する手技も習得・安定化し、3週間経過後に発育した腫瘍のルシフェラーゼ発光をIVISイメージングシステムを用いて確認している。

Early detection of cancer is difficult, and the 5-year survival rate is 10%. Cancer-specific, rich, cancer-associated vascular germ cells (CAF), growth of inflammatory cells, changes in the cancer immune microenvironment, chemotherapy resistance, and development of new therapies for anti-tumor effects are expected. On the other hand, in recent years, the usefulness of anti-PD1 antibodies as a representative of immunosuppressive agents (ICBs) has been established, and the efficacy of ICBs in the treatment of specific cancers and MSI-high conditions has been established. Cancer is rich in stromal components (vascular germ cells) and cancer immune microenvironment. CD8 T cells are involved in tumor invasion. The development of ICB and other combination therapies is expected in the microenvironment of cancer. In the present study, we found that VASH2 was a potent inhibitor of tumor growth and tumor immune microenvironment. NFκB, MDSC, TAM were inactivated and ICB was used in combination to inhibit CD8 T cells from infiltrating tumor cells. At present, we have implemented the shRNA introduction of Vash2 from cancer cell lines by using the KPC gene. The KPC gene was introduced into the tumor cell line. C57BL/6 cells were transplanted into KPC cells, and the cells were cultured for 3 weeks.