Implications of vasohibin-2 expression in human pancreatic cancer and its application to immunotherapy

vasohibin-2在人胰腺癌中表达的意义及其在免疫治疗中的应用

• 批准号: 21K07232
• 负责人: 三浦 孝之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07232/
• 关键词: vasohibin-2(VASH2); 癌免疫微小環境

膵癌は早期発見が困難で早期に転移をきたし、5年生存率が10%未満の難治癌である。膵癌特有の豊富な癌関連線維芽細胞(CAF)やコラーゲンの沈着、炎症性細胞の増加などの癌免疫微小環境の変化により、化学療法抵抗性を有すると考えられており、抗腫瘍効果の高い新規治療法の開発が期待されている。一方、近年では抗PD1抗体に代表される免疫チェックポイント阻害剤(ICB)の有用性が確立され、特定の癌腫およびMSI-highなど特定の条件下で保険診療となっているが、膵癌におけるICB単剤の治療効果は否定されており、その要因として、膵癌特有の豊富な間質成分(線維芽細胞)や癌免疫微小環境によりCD8 T cellの腫瘍内への浸潤が妨げられていることが挙げられる。よって、癌微小環境をターゲットとした、ICBと他剤併用療法の開発が期待されている。今回我々は、膵癌においてVASH2を阻害することで原発巣および転移巣の癌免疫微小環境でのNFκBやMDSC、TAMが不活化され、ICBとの併用によりCD8 T cellの腫瘍内浸潤と細胞障害活性が高い抗腫瘍効果をもたらすことを検証する。現時点ではリポフェクション法による、KPCマウス由来膵癌細胞株へのVash2のshRNAの導入を実施した。さらにKPCマウス由来膵癌細胞株にルシフェラーゼ遺伝子を導入した。C57BL/6マウスの膵臓にKPC細胞を同所移植する手技も習得・安定化し、3週間経過後に発育した腫瘍のルシフェラーゼ発光をIVISイメージングシステムを用いて確認している。

胰腺癌很难尽早检测到早期转移，并且是一种棘手的癌症，5年生存率小于10％。据信，由于癌症免疫微环境的变化，它是抗化疗的，例如与癌症相关的成纤维细胞（CAF）和胶原蛋白沉积物的丰富，以及胰腺癌所独有的炎性细胞的增加以及具有较高抗衰果效应的新疗法。 On the other hand, in recent years, the usefulness of immune checkpoint inhibitors (ICBs), represented by anti-PD1 antibodies, has been established, and treatment is now being treated under certain conditions such as specific carcinomas and MSI-high, but the therapeutic effect of ICB alone in pancreatic cancer has been denied, and the factors behind this include the invasion of CD8 T cells into the tumor due to the abundant stromal胰腺癌和癌症免疫微环境独有的成分（成纤维细胞）。因此，希望开发针对癌症微环境的ICB和其他药物的组合疗法。在这里，我们研究了抑制胰腺癌的VASH2在癌症中和转移性灶的癌症免疫微环境中灭活NFκB，MDSC和TAM，并且与ICB结合，CD8 T细胞具有高抗肿瘤效应肿瘤内肿瘤内肿瘤内的入侵和细胞毒性活性。目前，将Vash2 shRNA引入了通过脂肪触发衍生自KPC小鼠的胰腺癌细胞系。此外，将荧光素酶基因引入了源自KPC小鼠的胰腺癌细胞系。也已经获得并稳定了KPC细胞向C57BL/6小鼠的胰腺的原位移植技术，并使用IVIS成像系统确认了3周后开发的肿瘤的荧光素酶发光。