軸索・シナプス修飾因子GPR3を用いた中枢神経障害後の神経回路再構築療法への応用

轴突/突触修饰剂GPR3在中枢神经系统损伤后神经回路重建治疗中的应用

• 批准号: 21K07274
• 负责人: 田中 茂
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07274/
• 关键词: G蛋白共役型受容体; 視神経軸索再生; 網膜虚血; 網膜神経節細胞; 神経細胞生存; 神経突起伸張; 神経極性形成; cAMP; GPR3; 神経軸索再生; シナプス; PI3キナーゼ; 軸索再生; 脳梗塞

本研究では恒常的Gs活性化型G蛋白共役型受容体GPR3が、神経障害後の軸索再生やシナプス形成・維持に与える影響について検討することを研究目的としている。これまでに、神経細胞においてGPR3の（1）PKA、ERK、PI3キナーゼ依存的な神経突起伸張（2）GPR3依存的神経突起伸長が、Gタンパク質共役型受容体キナーゼ-2 （GRK2）やGPR3C末端セリン/スレオニン残基のリン酸化に関連し、下流のPI3K-Aktシグナルに強く影響を与えること（3）海馬神経細胞分化初期に発現増加するGPR3がPI3K依存的な神経極性形成を加速させることを解明し論文報告した。令和4年度は主に、マウス網膜神経節細胞生存と軸索再生に GPR3 が与える影響について検討した。その結果、GPR3ノックアウトマウスでは、加齢や虚血条件下では、網膜神経節ニューロン（RGN）の脆弱化を認め、RGCにおけるGPR3発現は、加齢や網膜虚血時の生存を促進することを新たに解明した。また、初代培養網膜神経節細胞（RGC）を用いた検討により、培養RGCにおけるGPR3の発現が、神経突起伸長と細胞生存を促進することを明らかにした。さらに、GPR3が視神経軸索挫滅後（ONC）のザイモサンによる軸索再生を促進させ、アデノ随伴ウイルスを用いたRGCへのGPR3遺伝子導入がONC後の軸索再生ONC後の軸索再生を顕著に促進することを新たに認めた。まとめると、マウスRGCにおけるGPR3発現が、加齢や虚血ストレスに対し神経保護的に作用し、さらにRGCへのGPR3遺伝子導入が視神経軸索障害後の軸索再生を促進することが明らかとなり、研究成果を論文報告した。

The purpose of this study is to investigate the effects of G-protein co-active receptor GPR3 on axonal regeneration and maintenance after neurotoxicity. GPR3 is involved in (1) PKA, ERK, PI3-dependent neurite elongation (2) GPR3-dependent neurite elongation (GRK-2) and GPR3 C-terminal phosphorylation (GRK-2).(3) GPR3 and PI3K-dependent neural polarity formation accelerated during the early stage of hippocampal neuronal differentiation. In the fourth year, the main effect of GPR on retinal ganglion cell survival and axonal regeneration was discussed. The results show that GPR3 can promote the survival of retinal neurons (RGN) under the condition of increased retinal blood deficiency, RGC can promote the survival of retinal neurons under the condition of increased retinal blood deficiency. In addition, primary cultured retinal ganglion cells (RGC) were used to investigate the development of GPR3, promote neurite elongation and cell survival in culture. In addition, GPR3 is used to promote axonal regeneration after ONC. This paper reports on the role of RGC in the development, enhancement and protection of the nervous system, and the role of RGC in the promotion of axonal regeneration after axonal damage.

项目成果

Effects of flurbiprofen on the functional regulation of serotonin transporter and its misfolded mutant

氟比洛芬对血清素转运蛋白及其错误折叠突变体功能调节的影响

• DOI: 10.1016/j.jphs.2021.11.006
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences
• 影响因子: 3.5
• 作者: Hirakawa Haruki;Taguchi Kei;Murakawa Seiya;Asano Masaya;Noguchi Soma;Kikkawa Satoshi;Harada Kana;Adachi Naoko;Ueyama Takehiko;Hide Izumi;Tanaka Shigeru;Sakai Norio
• 通讯作者: Sakai Norio

パルミトイル化がセロトニントランスポーターの成熟に与える影響

棕榈酰化对血清素转运蛋白成熟的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 原田 佳奈;香山 怜佳;横山 英里;髙倉 大幹;庄 亮真;足立 直子;田中 茂;秀 和泉;酒井 規雄
• 通讯作者: 酒井 規雄

アデノ随伴ウイルスベクターを用いたGPR３遺伝子の網膜軸索再生療法への応用

GPR3基因在腺相关病毒载体视网膜轴突再生治疗中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 田中茂;益田俊;木内良明;酒井規雄
• 通讯作者: 酒井規雄

GPR3 expression in retinal ganglion cells contributes to neuron survival and accelerates axonal regeneration after optic nerve crush in mice

• DOI: 10.1016/j.nbd.2022.105811
• 发表时间: 2022-07
• 期刊: Neurobiology of Disease
• 影响因子: 6.1
• 作者: Shun Masuda;Shigeru Tanaka;Hiroko Shiraki;Y. Sotomaru;Kana Harada;I. Hide;Y. Kiuchi;N. Sakai

神経細胞に発現するGタンパク質共役型受容体GPR3は神経突起伸長、極性形成、細胞生存、軸索再生など多様な機能に関与する

GPR3 是一种在神经元中表达的 G 蛋白偶联受体，参与多种功能，如神经突生长、极性形成、细胞存活和轴突再生。

• 发表时间: 2022
• 作者: 田中 茂;益田 俊;嶋田 直人;白榊 紘子;宮城 達博;原田 佳奈;秀 和泉;酒井 規雄
• 通讯作者: 酒井 規雄