ミクログリアRIPK1の解析に基づくアミロイド‐タウ連関解明と新規治療法の開発

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アルツハイマー病（Alzheimer’s disease；AD）の病態を特徴づける病理所見として、神経細胞内の異常リン酸化タウ凝集（タウ病理）とアミロイドβ（Aβ）の細胞外沈着（アミロイド病理）が挙げられる。近年、疾患関連ミクログリア（disease-associated microglia）と呼ばれるミクログリアの特異なサブタイプがRIPK1(receptor interacting protein 1 kinase)依存性に産生され、神経炎症を惹起しアミロイド病理を増悪させることが報告されている。一方、我々はRIPK1の機能を抑制する分子TAK1(Transforming growth factor (TGF)-β-activated kinase 1)が、タウ蓄積AD動物モデルで神経炎症に対し保護的に作用する実験結果を得たことから、RIPK1によるアミロイド病理とタウ病理の関連を考えた。本研究では、RIPK1のタウ病理への影響およびADの病態形成への関与を明らかにし、RIPK1による神経炎症を抑制することで、アミロイド病理、タウ病理の両者を制御するADの新たな治療法開発への展開を目指している。前年度はアミロイド蓄積AD動物モデルを用いて、4か月齢の免疫組織学的検討を行った。今年度は、4か月齢の検体に加え、8か月齢の検体でも免疫組織学的検討を行った。４か月齢と比較して８か月齢のアミロイド蓄積モデルで大脳皮質および海馬へのアミロイド沈着およびミクログリア活性化が著明であったのに対し、ミクログリア特異的TAK1除去マウスではアミロイド沈着が有意に抑制されていた。現在ウェスタンブロット法などで定量的解析を進めている。